国内药物制剂溶出度试验品种的比较研究

国内药物制剂溶出度试验品种的比较研究

药物溶出率是指药物在规定条件下从片剂、胶囊或颗粒中溶解的速度和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用,因而它是评价口服固体制剂质量的一个内在指标,是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。又由于药物的溶出受赋型剂与药物的聚结和多晶形原料溶解度等因素的影响,因而它又是控制及监测生产工艺的重要方法和手段。1溶出度检查方法对药物溶出行为的研究始于上世纪中叶,考察药物溶出行为对药物剂型生物活性的影响,70年代确立了溶出度在固体口服制剂中的重要地位。美国药典自1970年版(第18版)率先引入溶出度检查法,中国药典1977年开始收载溶出度试验,1985年版开始收载溶出度检查品种,从此确立了溶出度检查法在我国药品质量控制中的法定地位。中国药典在1985年版引入溶出度检查法时,设定篮法、浆法及类似于流室法的装置等3种装置,只收载了7个品种,1990年版仅保留了前2种装置,收载了43个品种,1995年版增加了小杯法装置,收载品种134个,2000年版沿用了3种装置,共收载品种180个,至2005年版继续沿用3种装置,收载品种增加到239个。溶出度检查方法在我国确立之后,对溶出度的研究始终为国内相关方面的专家学者们所关注。有文献对国内药物制剂溶出度试验品种作连续跟踪介绍,对有关药物的溶出度研究将有助于完善我国的药品检验标准,有助于控制药品质量,有助于提高我国固体药物制剂质量水平,确保药物的临床疗效。2溶解试验的范围中国药典对溶出度应用的指导原则规定了溶出度检查的适用范围。2.1收载难溶性制剂品种中国药典2005年版收载品种中有94种属于难溶性品种,尚有116种收载难溶性制剂品种未规定溶出度检查,有待进一步研究。有文献对难溶性药物制剂进行溶出度研究,并参照USP选择较优的溶出条件。2.2溶出度研究这类品种的确定需经长期的临床用药疗效观察,考察同一制剂不同处方及不同厂家、不同生产工艺对药物疗效的影响,筛选出来对其进行溶出度研究。对此类制剂进行溶出度研究的文章[10,11,12,13,14,15]较多,对不同厂家的同一制剂进行溶出度试验比较,经体外溶出参数统计分析,溶出度大多存在显著性差异。2.3列特权片)中国药典2005年版收载盐酸地尔硫卓片和格列奇特片(Ⅱ)属于此类品种,对于此类品种应控制两点溶出量,第一点不应溶出过多。对此类药物品种进行溶出度研究,以确保临床用药安全。3溶解试验的条件参数3.1采用浆法检查中国药典2005年版共收录了3种装置用于溶出度测定。装置1(转篮法)、装置2(浆法),这两种方法较为常用,既可用于片剂,也可用于胶囊剂的溶出度检查。浆法在检查胶囊剂时供试品往往会上浮,不容易固定,致使溶液浓度不均匀。可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳上。装置3(小杯法),类似于一个小型的浆法,用于小规格品种的溶出度检查,2005年版收载溶出度品种中有29种为小杯法。3.2关于展览3.2.1溶出介质的选择溶出介质是直接影响药物溶出的因素,对于不同的药物要根据其性质、检测方法和检测结果选择合适的介质。一般以水、0.1mol·L-1盐酸液(人工胃液)和缓冲液(人工肠液)(pH3~8为主)为溶出介质,也可加入表面活性剂,如十二烷基硫酸钠(SDS)(0.5%以下),或加入适量有机溶剂,如异丙醇、乙醇等,并尽量选用低浓度。人体胃肠道存在天然表面活性剂,因此在溶出介质中加入适量表面活性剂是可行的。在介质中加入表面活性剂,由于降低了介质的表面张力,以及胶团增溶,可使药物的溶出速率增大。3.2.2溶出介质体积的选择转篮法和浆法所使用的溶出介质体积一般为500~1000ml,小杯法使用的溶出介质体积一般为100~250ml。选择溶出介质体积的一个重要标准是漏槽状态:药物所处溶出介质的浓度远小于其饱和浓度。实际应用中,USP24规定为小于饱和浓度的1/3。3.2.3温度和湿度药物溶解度与温度有关,故测定溶出速率时应控制温度,使之保持在37±0.5℃范围内,以模拟体内温度。3.2.4结肠内约人体生理pH值在胃内为1~3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5。溶出介质选用水、人工胃液、人工肠液,以模拟人体胃肠道内容物,但由于人体胃肠道环境复杂,受多种因素影响,所以这种模拟是很粗略的。3.3达标注量的70%转篮法以100转/分为主,浆法以50转/分为主,溶出量一般为45min达标示量的70%。根据药物性质及溶出情况,也可选择其它转速、取样时间和溶出量,盐酸地尔硫卓片和格列奇特片(Ⅱ)有两个取样时间点,应控制两个溶出量。4溶解试验4.1药物的检测方法由于紫外分光光度法操作简便、快捷,溶出量的测定大多采用UV法,其中主要为吸收系数法和标准品对照法,对无化学对照品的多组分药物及仅有微生物效价标准品而无化学对照品的抗生素采用自身对照法。4.2溶出量的测定高效液相色谱法由于其专属性好、分辨率高,也常用于溶出量的测定。中国药典2005年版收载的239个溶出度品种中只有32个品种采用此法测定溶出量。此法的应用可提高测定的准确性。4.3缺失菌株采用荧光光谱法研究各品种土壤光谱法除UV法和HPLC法外,在溶出度的测定中其它方法采用较少,只有个别品种,如布美他尼片、甲地高辛片、地高辛片和利血平片4个品种采用荧光法,葡萄糖酸钙片和葡萄糖酸锌片采用原子吸收分光光度法,碳酸锂片采用容量法,盐酸左旋米唑片采用一阶导数光谱法。5差示分光光度法随着溶出度研究的进展,为满足溶出度检查要求,对溶出度测定仪的设计要求越来越高,从单纯的溶出度测定仪→自动采样系统→自动溶出系统→紫外自动化联机溶出度测定仪,仪器外形更加美观,操作更加便捷,自动化程度更高。王安、孙毓庆将差示分光光度法用于药物溶出与紫外联机系统,扩展了药物溶出与紫外联机系统定量分析的有效吸收范围,为全自动无稀释药物溶出试验紫外检测提供了一种行之有效的方法。定天明等研制出光纤原位药物溶出度试验仪,改变了传统的溶出度测定方法,将药物溶出度仪和光谱分析仪结为一体,探头侵入溶出杯中,光源发出的光通过光纤照射到探头,然后经探头反射,将液体的光谱信号通过光纤输入检测系统并由计算机对数据进行处理,实现药物溶出过程的原位、实时检测。6生物等效性与检测方法的研究溶出度试验是建立在体内外相关基础上的,虽然溶出度试验不一定和体内的生物利用度结果都有相关性,但对于控制和监测生产工艺不失为一种有效的方法。同时,它与体内药效的真实情况仍有一定的平行关系。今后对于药物溶出度的研究将侧重于加强临床药学研究,主要在生物利用度与生物等效性方面,为体外模拟试验提供理论依据,对于建立和改进溶出度质量标准有意义。熊玉卿等、胡欣等、许风国等对同一品种国产制剂与进口制剂进行生物等效性研究,结果表明,两者的主要药动学参数无显著性差异,两者具有生物等效性。新药及仿制药物制剂的溶出度研究,同时应进行方法学研究,使之符合制剂质量要求。宋梦薇等仿照国外制剂,制备氯沙坦钾片,溶出曲线与进口制剂基本相同。与国外制剂相比较,生产工艺尚待改进。仪器高自动化技术研究,并建立科学的仪器校正方法,使检测结果更加准确。加强中药制剂的溶出度研究,提高中药制剂研制水平,加强中药制剂质量控制。流通池法作为一个良好的检查口服固体制剂溶出度的试验方法,具有如下几个特点:(1)克服了由于饱和或吸附平衡所造成的溶出困难。(2)可以在试验过程中改变pH值。(3)可以把试验条件调整到近似生理状态。(4)容易进行自动化控制。(5)可以克服有些药物在溶液中的不稳定性。(6)小体积流通池圈定样品,克服了样品的漂浮。(7)在循环系统中,小体积溶媒(50ml)降低了检测限制。(8)方法简单