糖尿病的胰岛素治疗杨

主要内容胰岛素概论胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点1整理ppt胰岛素概论2整理ppt胰岛细胞的种类3整理ppt胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS4整理ppt胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同5整理ppt胰岛素的生物合成胰岛素结构基因mRNA前

胰岛素原翻译核糖体胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸)酶高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U酶6整理ppt胰岛素的分泌通过细胞胞泌作用，释放入血液根底分泌量：24U，进餐刺激：24UCa++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导7整理ppt生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流8整理ppt胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相

细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间(分钟)血浆胰岛素

U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌9整理ppt影响胰岛素释放的因素I营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最正确 反响浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽10整理ppt内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道冲动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道冲动剂钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影响胰岛素释放的因素II11整理ppt其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反响性下降，胰岛素快速反响迟钝。影响胰岛素释放的因素III12整理ppt胰岛素的代谢与分解结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期 4-5分钟去除 主要在肝脏和肾脏去除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢去除率比约为6:3:213整理ppt胰岛素的生物活性

胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生14整理ppt药用胰岛素种类

动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素

人胰岛素 半生物合成人胰岛素

基因重组人胰島素胰岛素类似物15整理ppt胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物：门冬氨酸胰岛素(诺和锐,Aspart),赖脯氨酸胰岛素(优泌乐Lispro)起效:5-15’,达峰40-50’短效胰岛素可溶性胰岛素:RI30’,2h,8h中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH,2h,6-10h(8h),24h长效胰岛素4h,8-24h,28h锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin(甘精胰岛素,来得时)目前常用人胰岛素:诺和灵(novolin)R，N，30R,50R(丹麦NovoNordisk),

优泌林(humulin)R(常规),N(中效),30/70(混合)(美国Lilly).胰岛素类似物:诺和锐,优泌乐,来得时16整理ppt胰岛素分泌与血糖的关系17整理ppt胰岛素分泌与血糖的关系早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基础胰岛素基础胰岛素胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间18整理ppt胰岛素分泌和代谢根底分泌：24单位/天餐后分泌：24－26单位/天低血糖时(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟C肽:5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的5倍19整理ppt胰岛素治疗的适应证20整理ppt胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低减

出现胰岛素抵抗

正常糖代谢

21整理ppt

细胞功能衰竭

细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246诊断后年数UKPDS22整理pptUKPDS:2型糖尿病

单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要23整理ppt胰岛素使用适应证〔1〕

1型糖尿病2型糖尿病 口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等24整理ppt胰岛素治疗的适应证〔2〕对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者〔BMI<18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗25整理ppt胰岛素治疗的方法26整理ppt胰岛素补充治疗补充治疗的适应证补充治疗的方法27整理ppt在2型糖尿病治疗中使用

睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前〔10pm〕用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗〔黎明现象〕最低的血糖水平常出现在病人醒来时〔7am〕，易于自我监测血糖，防止出现低血糖依从性好，操作简单、快捷28整理ppt胰岛素补充治疗的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2IU/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(个体化)

29整理ppt睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病

住院期间24小时血糖情况血糖的曲线下面积降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm30整理ppt胰岛素补充治疗口服降糖药为根底，联合胰岛素一般睡前NPHFPG控制满意后,白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前NPH联合口服降糖药每日>2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂31整理ppt胰岛素剂量的调整根据空腹血糖调整，测定每天早餐前血糖每2-3天调整一次，直到空腹血糖到达目标值水平，如空腹糖＞7.8mmol/l，加量2～3单位，如果空腹血糖连续两天＜5.5mmol/l，减量2～4单位32整理ppt口服药物的调整继续应用原来的口服降血糖药物,如果白天血糖仍偏高，将口服药物加至最大允许剂量,如果白天血糖过低，将口服药物减量,可以先用一类或联合口服药物治疗〔磺脲类，双胍类加糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂〕如果联合疗法效果较差，需每天加用一次胰岛素治疗。33整理ppt糖尿病的胰岛素替代治疗

34整理ppt胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药－改为INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大〔IR状态〕再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂35整理ppt胰岛素替代治疗的注意点〔1〕替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用根底胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合根底胰岛素设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。根底量设置过小：餐前血糖下降不满意根底量设置过大：可能造成夜间低血糖36整理ppt胰岛素替代治疗的注意点〔2〕替代治疗要求：根底铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。－过低，不利于血糖控制－过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加

37整理ppt替代治疗方案〔1〕两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效＋中长效胰岛素优点：简单注意点：1〕早餐后2h血糖满意时－11Am左右可能发生低血糖 2〕午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍， 3〕晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4〕晚餐前NPH用量缺乏，可导致FPG控制不满意38整理ppt替代治疗方案〔2〕三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR+NPH接近生理状态注意点：量大时12Am-3Am低血糖NPH晚餐前Ⓗ

量小时FBG控制不好39整理ppt替代治疗方案〔3〕四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大局部替代治疗40整理ppt

替代治疗方案〔4〕五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余局部是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式41整理ppt替代治疗方案〔5〕胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵42整理ppt胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初发2型糖尿病,血糖较高时,短期强化在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人,当用相对简单的胰岛素治疗方案不能到达目的时,可考虑强化治疗2型糖尿病,发生各种应激,感染,手术等,血糖控制不佳时43整理ppt胰岛素强化治疗的禁忌证1.有严重低血糖危险增加的病人例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神缓慢者44整理pptDCCT强化治疗的结果美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险↓76%,进展↓54%,增殖性视网脉病变等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h风险↓39%,尿蛋白≥300mg/24h风险↓54%;临床神经病变发生率↓60%45整理ppt2型DMINS强化治疗日本熊本〔Kumamoto〕110例2型DM6年研究,INS强化治疗:强化组对照组p视网脉病变发生7.7%32%0.039视网脉病变恶化19.2%44%0.049DM肾病发生7.7%28%0.03原DM肾病加重11.5%32%0.04446整理ppt英国UKPDS结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生↓25%微血管病变↓25%P=0.0099心肌堵塞↓16%P=0.052白内障摘除↓24%P=0.046视网膜病变↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.000647整理ppt

胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI胰岛素静脉泵入48整理ppt胰岛素强化治疗初始剂量确实定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位开始国外主张1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.0u/Kg体重.2型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,最大剂量可超过1.0u/Kg体重.49整理ppt胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰岛素泵〔CSII〕

50整理ppt胰岛素泵〔CSII〕根底胰岛素〔Basal〕根底胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。餐前大剂量〔Bolus〕用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等的胰岛素51整理ppt初始每日剂量计算

每日胰岛素总量根据体重计算〔尚未使用胰岛素〕 一日总量＝体重×0.44〔0.3-1.0U〕根据用泵前的用量计算〔血糖控制尚可〕一日总量＝用泵前胰岛素用量×(75%-80%)

52整理ppt起始根底量

根据胰岛素总量计算 起始根底量＝一日总量×50％注意：1〕一般个人用户可从单一根底率开始，将根底率总量平均分配到24小时内，根据次日一天的血糖监测结果判断是否要增加第二个根底率。2〕临床一般分三至五段：0：00-4：00am；4：00am-9：00am；9：00am-12pm。53整理ppt根底量设置0AM-4AM0AM-4AM4AM-9AM4AM-9AM9AM-0AM9AM-5PM5PM-8PM8PM-0AM用于上午高血糖用于上午+晚餐后高血糖95%病人只需<3Basal54整理ppt餐前大剂量

总餐前大剂量＝一日总量×50％分配方法：再根据每餐的进餐量进行分配，早餐前大剂量＝一日总量×20％中餐前大剂量＝一日总量×15％晚餐前大剂量＝一日总量×15％55整理ppt胰岛素泵设置举例Basal!0AM-4AM0.4u/h4AM-9AM1.0u/h9AM-0AM0.8u/hBolus=Basal!6u6u6u

全日36u=Basal18u+Bolus18u

56整理ppt小剂量胰岛素静脉泵入初测血糖值〔mmol/L〕胰岛素用法6.1～12.22uivBolus,2u/hr泵入维持12.2～15.94uivBolus,4u/hr泵入维持15.9～33.36uivBolus，6u/hr泵入维持>33.310uivBolus，10u/hr泵入维持57整理ppt血糖监测频率1.如果血糖≥150mg/dl(8.3mmol/l)或<70mg/dl(3.8mmol/l)：每30分钟检测一次血糖2.如果血糖在70-150mg/dl(3.8-8.3mmol/l)：可以每小时检测一次血糖3.如果滴注血管收缩药物时：每30分钟检测一次血糖4.如果血糖保持在70-110mg/dl(3.8-6.1mmol/l)之间，并且胰岛素输注速度已4小时无需改变，那么每2小时检测一次血糖58整理ppt本卷须知血糖值目标值：6.2-8.3mmol／L>8.3mmol／L〔150mg/dl〕,开始静脉注射RI根据最近两次血糖值对胰岛素的输注速度进行调整控制糖的滴速与肠内营养的滴速a输液泵和肠内营养泵b三升袋的应用,降低糖的浓度c停用糖或肠内营养时,要及时停用静脉应用胰岛素.d稳定的病人可以过渡到中效胰岛素加餐前胰岛素的方法59整理pptICU重症患者胰岛素强化治疗方案血糖控制目标：6—8mmol/L60整理ppt控制原那么11、对危重患者尽早测定血糖；2、当血糖超过8mmol/L时，开始静脉持续泵入胰岛素,起始量2Ｕ/ｈ；3、当初次血糖超过12.2mmol/L,静脉持续泵入胰岛素，起始量3Ｕ/ｈ；4、开始时每2ｈ监测血糖一次,要求在12~24ｈ内使血糖到达控制目标；5、血糖测定连续3次达控制目标，测定频率可改为4h一次；61整理ppt控制原那么26、餐前半小时血糖超过8mmol/L时，进餐时胰岛素泵入剂量在原来根底上增加1-2U/h；7、餐前半小时血糖超过12.2mmol/L时，进餐时胰岛素泵入剂量在原来根底上增加2-3U/h；8、应用糖皮质激素时，每一小时检测一次血糖，根据实际测量值进行调整；9、血糖高于控制目标，但相邻2次测定值下降大于2mmol/L时，胰岛素泵入剂量不变；10、所有患者葡萄糖的摄入量200~300g/d,尽量实行胃肠营养；62整理ppt具体方法血糖水平〔mmol/L〕胰岛素剂量〔Ｕ/ｈ〕>12.2增加1～28~12.2增加0.5～16~8剂量不变4~6减少0.5~12.8~4停止胰岛素泵入~~2.8停止胰岛素泵，并补充20%葡萄糖20mL63整理ppt酮症酸中毒小剂量胰岛素静脉泵用法小剂量胰岛素治疗〔0、1U/Kg/H〕持续静脉泵入血糖下降速度3.9-5.6mmol/L/H〈13.9mmol/L改用5%Glu+RI(3-4:1)注意监测血糖、K+、Na+、尿糖、尿酮64整理ppt有证据显示：3~9周的强化血糖控制可明显恢复β细胞功能;胰岛素泵强化治疗14天后，Ⅰ相胰岛素分泌恢复，胰岛素敏感性得以很大程度地改善。因此，早期强化胰岛素治疗有助于恢复Ⅰ相胰岛素分泌，并带来较长时间的缓解期。65整理ppt空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证66整理ppt空腹高血糖的原因需“三思〞胰岛素量不够Somogyi现象：即在黎明前曾有低血糖，但病症轻微和短暂而未被发现，继而发生低血糖后的反响性高血糖。黎明现象是糖尿病人常出现的一种现象,表现为糖尿病人在黎明时,即早晨5～8点空腹血糖升高。这是一种生理现象。无论是糖尿病人还是非糖尿病人，黎明时，升高血糖的激素都会增加。非糖尿病人因为同时还有足够的胰岛