托莱西单抗注射液 （CXSS2200059）说明书

商品名称：信必乐 克隆抗体(IgG2型),包括两条重链和两条轻链，通过二硫键共价连接。两条重链Fc恒定区的Ch2结构域内，各含有一个N-糖基化位点。多多图1.托莱西单抗结构示意图 蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(ApoB)水平。 150mg(1ml)/支(预充式自动注射笔) 不应在活动性皮肤疾病或损伤(例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染)部位注使用后，将预充式自动注射笔放入防刺穿容器内，并按照当地(国家)法规处用量本品的推荐剂量为150mg,每2周一次；450mg,每4周一次；或600mg,每6周一次。治疗方案时间后续治疗建议150mg,每2周一次≤7天立即治疗，并继续使用之前的用药时间表。>7天立即治疗，并基于本次治疗时间重新计划后续给药时间表。450mg,每4周一次；600mg,每6周一次≤14天立即治疗，并继续使用之前的用药时间表。>14天立即治疗，并基于本次治疗时间重新计划后续给药时间表。尚无18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。在老年(≥65岁)与年轻(<65岁)患者中的安全性和疗效数据未显示出明轻度或中度肝功能不全患者无需进行剂量调整。尚无在重度肝功能不全患者轻度或中度肾功能不全患者无需进行剂量调整。尚无在重度肾功能不全患者 下文描述的安全性数据基于四项随机双盲安慰剂对照研究(三项Ⅲ期关键注册研究，一项Ⅱ期研究),共1091例原发性高胆固醇血症患者接受了托莱西治疗，包括773例患者暴露了6个月以及316例患者暴露了1年(中位持续治疗时间为35.6周),其中93.5%的患者合并高危或极高危心血管风险，59.4%的患者为混合型血脂异常。人群平均年龄为56.3岁(范围：21-76岁),22.8%的患者年龄≥65岁，36.0%为女性，所有患者均为中国人，96.7%为汉族。在一项为期48周的双盲、随机、安慰剂对照研究(CREDIT-1)中，411名患者接受了托莱西单抗治疗，其中209名接受了450mg托莱西单抗每四周1次皮下给药，202名接受了600mg托莱西单抗每六周1次皮下给药。平均年龄为57.8岁(范围：31-74岁),24.6%的患者年龄≥65岁，33.6%为女性，所有患者均为中国人，95.1%为汉族。CREDIT-1研究中，托莱西单抗组发生率≥2%,且频率高于安表1.48周的对照研究中，托莱西单抗组发生率≥2%,上呼吸道感染关节痛背痛腹泻头痛包括CIB1306B301(CREDIT-1)part2研究中使用托莱西单抗或安慰剂的患者。四项为期12周或16周的对照研究中的不良反应在四项为期12周或16周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，双盲期483名患者接受了托莱西单抗治疗，其中52名患者接受150mg托莱西单抗每两周1次皮下给药，292名患者接受450mg托莱西单抗每四周1次皮下给药，56名患者接受600mg托莱西单抗每六周1次皮下给药。平均年龄为55.6岁(范围：21-76岁),19.0%的患者年龄≥65岁，36.9%为女性，所有患者均为中国人，98.8%为汉族。为期12周或16周的对照研究中，托莱西单抗组发生率≥1%,且频率高于安表2.12周或16周的对照研究中，托莱西单抗组发生率≥1%,上呼吸道感染关节痛0头晕高血压鼻咽炎乏力咳嗽咽炎包括CIB1306B101、CIBI306B201(CREDIT-4)、CIBI306B301(2)研究中使用托莱西单抗或安慰剂的患者。下列描述的不良反应来源于一项12/16周(CREDIT-1part1)和48周(CREDIT-1part2)的双盲研究和三项12周的双盲研究的汇总。在该四项研究汇总中，托莱西单抗的平均和中位暴露持续时间分别为28.8周和16.0周。分别有5.7%的托莱西单抗治疗的患者以及1.9%的安慰剂治疗的患者发生了1.7%和0.7%)和注射部位红斑(1.0%和0%)。托莱西单抗组多数注射部位反应为分别有2.0%的托莱西单抗治疗的患者以及2.0%的安慰剂治疗的患者发生了肌痛分别有1.8%的托莱西单抗治疗的患者以及1.4%的安慰剂治疗的患者发生了托莱西单抗治疗的患者因不良反应永久停药的比例为0.2%,不良反应为注射部位反应。托莱西单抗治疗的患者因不良反应暂时停药的比例为0.2%,不良反应为上呼吸道感染和血压升高。安慰剂治疗的患者未发生因不良反应导致的永久或莱西单抗的治疗期抗药抗体阳性率为10.9%(抗药抗体应答的滴度较低),中和抗体阳性率为1.2%,临床研究结果表明：免疫原性对患者使用托莱西单抗治疗后的 在接受托莱西单抗治疗的患者中已报道了过敏反应(例如皮疹、荨麻疹)。如 孕妇托莱西单抗对怀孕母体未见明显不良反应，但该剂量下托莱西单抗对胎仔骨骼发育具有轻微的延迟作用，其暴露水平相当于人体600mg每6周一次的21倍；而在胚胎-胎仔发育未见明显不良反应，其暴露水平相当于人体600mg每6周一次的24良反应，其暴露水平相当于人体600mg每6周一次的89倍。不建议在妊娠期间使中可检出一定水平的托莱西单抗，提示药物在母鼠体内可以进入乳汁并通过乳汁 658例患者年龄<65岁。在整体安全性和疗效方面，未在年龄≥65岁和<65岁的患 单次皮下注射150mg,450mg或600mg托莱西单抗后，体内游离PCSK9水平托莱西单抗的药代动力学数据来自6项临床研究，包括健康受试者的单剂量递增研究(25~600mg,N=44)、高胆固醇N=48)、纯合子型家族性高胆固醇血症患者研究(150mgQ2W和450mgQ4W,N=18)、非家族性和杂合子型家族性高胆固醇血症患者研究(450mgQ4W,N=2非家族性高胆固醇血症患者研究(450mgQ4W,600mgQ6W和600mgQ8W,N=597)和杂合子型家族性高胆固醇血症患者研究(150mgQ2W和450mgQ4W,N=147)。基于群体药代动力学方法对该1153例受试者的9527个托莱西单抗游离血药浓度进行了群体药代动力学分析。本品150mg每两周给药一次、450mg每四周给药一次和600mg每六周给药一次用药，连续用药12周达到稳态，三种给药方案下蓄积系数几何均值分别为2.4,1.49和1.12。首次皮下注射150mg、450mg和600mg托莱西单抗后，中位达峰时间约为4.7~7.5天，绝对生物利用度为58%。多次皮下注射150mg、450mg和600mg托莱西单抗后，稳态分布容积(Vss)几何均值(几何变异系数)为5.7(21.1%)L。皮下注射150mg、450mg和600mg托莱西单抗后，清除率(CL)几何均值(几何变异系数)为0.162(30.4%)L/天，消除半衰期(tz)几何均值(几何变异系数)为26.1(24.5%)天。基于群体药代动力学分析，年龄(18~76岁)可能不影响托莱西单抗的药代动力学特征；体重(41.2~123kg)可影响托莱西单抗药 要部分：患者除了稳定服用当前的降脂药物外，还接受了托莱西单抗450mgQ4W或600mgQ6W或安慰剂，连续治疗48周，主要研究终点为治疗48周LDL-C较基线下降百分率。Part2部分共入组618例患者(托莱西单抗组和安慰剂组各414例和204例患者)。托莱西单抗组中，中位年龄为58.0岁，男性年龄≥65岁患者占比为24.9%,平均BMI分别为26.36kg/m²,平均基线LDL-C水糖尿病，21.7%的患者患有脑血管疾病。患者接受托莱西单抗的平均治疗时间为相对基线变化率与安慰剂相比，48周时接受托莱西单抗450mgQ4W和600mgQ6W治疗的患者LDL-C水平相对于基线变化率的平均治疗差异分别为-65.79%(97.5%CI:-71.02%,-60.56%),-53.55%(97.5%CI:-60.25%果见表3和图1。第48周时，托莱西单抗450mgQ4W组和600mgQ6W组LDL-C相较于基线下降50%及以上的患者比例分别为84.9%和64.8%,相应的安慰剂组的比例分别为0和1.4%;托莱西单抗450mgQ4W组和600mgQ6W组LDL-C水平<1.4mmol/L的患者比例分别为80.7%和63.6%,相应的安慰剂组的比例分别为0和2.2%;托莱西单抗450mgQ4W组和600mgQ6W组LDL-C水平<1.8mmol/L的患者比例分别为90.9%和76.6%,相应的安慰剂组的比例分别为5.2%和8.8%;在指南)以及是否合并心脑血管疾病、2型糖尿病，是否为混合型血脂异常的患者之与安慰剂相比，托莱西单抗还使Non-HDL-C、TC、A相对给药时间(周)图1.接受托莱西单抗治疗48周时LDL-C相对基线的变化率表3.非家族性高胆固醇血症患者接受本品或安慰剂48周治疗后的各指标变化(较基线的平均变化率%) CREDIT-2是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用托莱西单抗疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。本研究中，患者除了稳定服用当前的降脂药物外，还接受了托莱西单抗150mgQ2W或450mgQ4W或安慰剂，连续治疗12周。12周后，各组进入12周的开放期治疗，其中托莱西单抗组患者继续接受托莱西单抗治疗，安慰剂组患者停止使用安慰剂，接受托莱西单抗治疗。首要终点为12周时LDL-C水平相对于基线变化的百分比。本研究共入组149例患者(托莱西单抗组和安慰剂组分别为101例和48例患者)。托莱西单抗组中，中位年龄为51.0岁，男性患者占比为49.5%,年龄≥65岁患者占比为10.9%,平均BMI为24.7kg/m²,平均基线LDL-C水平为4.23mmol/L,51.5%的患者患有心血管疾病，29.7%的患者患有高血压，10.9%的患者患有2型糖尿病，周。24周全阶段(双盲期和开放期),患者接受托莱西单抗150mgQ2W的平均治疗时间为19.08周，接受托莱西单抗450mgQ4W的平均治疗时间为19.90周。与安慰剂相比，12周时接受托莱西单抗150mgQ2W和450mgQ4W治疗的患者LDL-C水平相对于基线变化率的平均治疗差异分别为-54.55%(97.5%CI:-66.48%,-42.63%)和-60.66%(97.5%CI:-71.34%,-49.98%),P<0.0001。详细的信息见表4。12周时托莱西单抗150mgQ2W组和450mgQ4W组LDL-C水平较基线降低50%以上的患者比例分别为59.4%和77.1%,相应的安慰剂组的比例均为0;托莱西单抗150mgQ2W组和450mgQ4W组LDL-C水平<1.4mmol/L的患者比例分别为29.6%和43.8%,相应的安慰剂组的比例分别为4.4%和0;托莱西单抗150mgQ2W组和450mgQ4W组LDL-C水平<1.8mmo/L的患者比例分别为基线LDL-C水平、心血管风险(2019ESC/EAS指南)以及是否合并心血管疾病、表4.杂合子型家族性高胆固醇血症患者接受本品或安慰剂12周治疗后的各指标变化(较基线的平均变化率%)托莱西单抗安慰剂组间差CREDIT-4是一项评估中国高胆固醇血症患者应用托莱西单抗疗效和安全性的降脂药物外，还接受了托莱西单抗450mgQ4W或安慰剂，连续治疗12周。12周后，各组进入12周的开放期治疗，其中托莱西单抗组患者继续接受托莱西单抗治疗，安慰剂组患者停止使用安慰剂，接受托莱西单抗治疗。首要终点为12周时LDL-C水平相对于基线变化的百分比。本研究共入组306例患者(托莱西单抗组和安慰剂组各205例和101例患者)。托莱西单抗组中，中位年龄为58.0岁，男性患者占比为71.1%,年龄≥65岁患者占比为21.5%,平均BMI为26.6kg/m²,平均基线LDL-C水平为3.05mmol/L,74.1%的患者患有高血压，55.1%的患者患有混合型血脂异常，51.2%的患者患有心血管疾病，33.2%的患者患有2型糖尿病，21.5%24周全阶段(双盲期和开放期),患者接受托莱西单抗的平均治疗时间为23.72周。与安慰剂相比，12周时接受托莱西单抗450mgQ4W治疗的患者LDL-C水平相对于基线变化率的平均治疗差异为-63.00%(95%CI:-66.38%,-59.62%),P<0.0001。详细的信息见表5。12周时托莱西单抗450mgQ4W组LDL-C水平较基线降低50%以上的患者比例为90.7%,安慰剂组的比例为2.0%;托莱西单抗450mgQ4W组LDL-C水平<1.4mmolL的患者比例为86.3%,安慰剂组的比例为1.0%;托莱西单抗450mgQ4W组LDL-C水平<1.8mmo/L的患者比例为95.8%,险(2019ESC/EAS指南)以及是否合并心脑血管疾病、2型糖尿病，是否为混合型血脂异常的患者之间均观察到LDL-C降低，亚组间疗效结果一致。与安慰剂相降低(见表5)。表5.非家族性和杂合子型家族性高胆固醇血症患者接受本品或安慰剂12周治疗后的各指标变化(较基线的平均变化率%)安慰剂组间差托莱西单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的全人源IgG2白受体(LDLR)的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重大鼠每周1次皮下注射托莱西单抗30、100、300mg/kg,雄鼠自交配前4周开始给药，雌鼠自交配前2周开始给药直至妊娠第7天(GD7),GD15天剖检。算，相当于人最大推荐剂量(按照450mgQ4W计算，为112.5mg/周)的25.8倍。按AUC计算，相当于人推荐剂量时最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC计算，妊娠兔于器官发生期皮下注射托莱西单抗15、60、120mg/kg,GD28剖检。120mg/kg可见个别母兔死亡，母体毒性NOAEL为60mg/kg。未见对兔胚胎-胎仔量时最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC计算，为45200μg*hr/mL)的3.5倍。妊娠大鼠GD6至哺乳期第21天(LD21)每周1次皮下注射托莱西单抗10、30、100mg/kg,共给药6次，未见