重大新药创制专项CFZ总结

重大新药创制专项氯法齐明治疗耐药结核病随机、多中心、开放研究1.内容“十一五”课题（已结题）氯法齐明介绍氯法齐明国内外研究进展本课题的研究结果“十二五”进展报告2.氯法齐明10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪亦称氯苯吩嗪、克风敏，亚胺基苯嗪等Clofaziminum、Hamseprene、Lamseprene、Riminophenazine,Clofazimine(CFM)B663Barry和他的研究组发现，并由爱尔兰化学研究委员会在1944年分析合成1957年在新德里召开的世界结核病大会上，Dr.Barry宣布了这个治疗结核病的新药物的发现1969年用于麻风病的治疗3.未广泛用于结核病治疗的原因早期动物模型〔豚鼠、猿猴〕中因吸收问题而限制研究发现之时的结核病形势及可选择的药物脂溶性强,皮肤红染4.氯法齐明用于临床的必要性和可能性我国耐药结核病形势严峻耐药结核病人几乎处于无药可治状态新药研发目前无法满足临床需要氯法齐明具有很好的抗结核活性,再评价WHO在2006年发布的“耐药结核病的指南〞将氯法齐明作为治疗耐药结核病的第五组药物，在1-4组药物无法产生合理方案时可考虑使用5.理化性质C27H22Cl2N4分子量:473.14熔点：210～212℃

通常情况下是深红色到橘黄色橘红色、脂溶性油水分配系数：logP>7

疏水性强，不溶于非酸性溶液，在体内PH值条件下呈离子状态。在碱性和原始溶液中，是非离子状态，呈橘黄色-黄色，在强酸性环境中变紫色虽然体内PH值不会低到改变其颜色，但是它在体内颜色因不同酸碱环境是不同的

6.药效学特点对活泼增殖期结核分枝杆菌以及非复制期结核分枝杆菌均具有抗菌作用在巨噬细胞中的抗菌活性较强与现有抗结核药物无交叉耐药性抗菌作用机制不完全清楚：干扰核酸代谢/能量代谢，崭新的作用机制，不易产生耐药性与P450酶没有内在的相互作用7.体外抗TB作用MABA法测定：对结核分枝杆菌标准株H37RV的MICCLF：0.06～0.24μg/mlINH：0.025～0.05μg/mlRFP:0.015～0.125μg/ml

陆宇等.中华结核和呼吸杂志：2021〔10〕：752-7558.氯法齐明与其他抗结核药物的相互作用药物组合单药MIC(ug/ml)联合MIC(ug/ml)单独FIC联合FICCLF-LVFX0.24/0.50.06/0.0750.25/0.50.75CLF-MOFX0.24/0.1250.03/0.060.06/0.50.56CLF-INH0.24/0.250.12/0.01250.5/0.51CLF-RFP0.24/0.050.12/0.0250.5/0.51CLF-PAS0.24/0.590.015/0.170.06/0.250.31CLF-Th13210.24/10.015/0.1250.06/0.1250.185CLF-CLA0.24/80.06/0.50.25/0.060.31CLF-EMB0.24/1.880.12/0.240.5/0.060.56CLF-AMK0.24/20.03/10.06/0.50.56CLF-CPM0.24/1.250.06/0.030.25/0.030.28陆宇.中华结核和呼吸杂志：2021〔9〕9药代动力学特征口服吸收不完全，吸收程度与药物粒度和剂型密切相关，受食物因素影响大，且个体差异较大由于具有高度的亲脂性，主要沉着于脂肪组织和但和巨噬细胞系统内，组织中的浓度高于血药浓度。这是产生皮肤着色〔skinpigmentation〕的主要原因本药从组织中释放和排泄缓慢，单次给药消除半衰期约为10日，连续给药消除半衰期至少为70日10.患者服药前和服药后5小时的血药浓度（ug/ml）11抗结核临床应用氯法齐明为主药方案治疗广泛耐多药肺结核临床疗效观察采用含氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林克拉维酸钾、卷曲霉素、丙硫异烟胺抗结核方案治疗45例涂阳、广泛耐多药肺结核患者,陈瑛等.中华实用诊断与治疗杂志，2021；23〔9〕12.临床结果12个月有效率分别为95.6%痰菌阴转率为86.7%,病灶吸收率为91.1%13.达米恩基金会

氯法齐明耐药结核病工程

WHO认可14.1997年开始具有成本效益的标准治疗方案，疗程从21月缩短为15个月2005开始用含加替沙星的9个月的化疗方案到目前为止入选728例病人，其中413例使用加替沙星DF的MDRTB项目

15.治疗方案AmJRespirCritCareMedVol182.pp684–692,202116.选择

氯法齐明Clofazimine(100mg/d)对临床结核病治疗的认识不正确报告显示对MTB有活性报告协同作用:低于INHMIC麻风应用经验:平安在许多NTPs17.9个月的方案4(+)KPthHCGZE/5CGZE未用过或使用<1m强化期住院治疗稳固期实行DOT管理18.治疗结果AmJRespirCritCareMedVol182.pp684–692,202119.结论Gfx方案具有非常高的本钱效益比优良的结核病控制工程，良好的监测体系二线药的耐药率较低，，特别是注射剂9个月方案值得推广使用XDR-TB加用安灭菌，500mg，3次/每日20.小结氯法齐明具有较好的抗结核作用，特别是耐药结核病治疗中发挥重要作用与现有的抗结核药物无交叉耐药性作用机制独特，不容易产生耐药性平安性好，除色素沉着外其他不良反响少且轻微血浆浓度较低，脂肪组织分布高，半衰期长，是引起皮肤红染的原因21.十一五“重大新药创制”科技重大专项抗结核药物新药临床评价研究技术平台建设氯法齐明治疗耐药结核病的安全性、耐受性和有效性的多中心、对照临床研究22.参加单位工程承担单位：首都医科大学附属北京胸科医院工程参加单位：同济医科大学附属上海市肺科医院深圳市第三人民医院医院重庆医科大学附属第一医院中国医学科学院根底医学研究所23.参加单位佳木斯市肿瘤医院江苏南通市肺科医院沈阳市胸科医院河北省胸科医院厦门市第一医院福州肺科医院牡丹江市传染病医院重庆市胸科医院辽宁省辽阳结核病院贵阳市肺科医院长沙市中心医院青岛市胸科医院杭州市红十字会医院新疆胸科医院24.试验目的主要目的氯法齐明治疗耐药结核病有效性数据次要目的氯法齐明治疗耐药结核病的平安性和耐受性数据25.研究方案（MDR-TB）试验组〔A〕：3Am(Cm)LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安灭菌(静脉或口服)/3Am(Cm)LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安灭菌(口服)/18LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安灭菌(口服)试验组〔B1〕：3Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)+安灭菌〔静点或口服〕/3Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)+安灭菌〔口服〕+/18Lfx+ZEPAS(Pto)+安灭菌〔口服〕对照组〔B2〕：6Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)/18Lfx+ZEPAS(Pto)26.XDR-TB试验组〔C组〕：6CmMfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/21-24Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2种4-5组药物对照组〔D组〕：6CmMfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/21-24Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2种4-5组药物无糖尿病病人可用加替沙星〔Gfx〕替换莫西沙星〔Mfx〕27.疗效判断标准治愈：患者完成了24个月疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少3次连续阴性培养结果，其间隔至少30天；

完成治疗：患者完成了24个月疗程，但由于缺乏细菌学检查结果〔即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次〕，不符合治愈的标准；

死亡：在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡；失败：符合以下条件之一者：

①治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性；

②治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性；

③临床决定提前中止治疗者〔如因严重不良反响〕。28.各单位选例情况29.两组间脱落/剔除率的比较30.脱落/剔除原因组别失访缺乏疗效不良事件违背课题方案撤回知情同意书其他A组（19例）616114B1组（9例）2322B2组（11例）5221131.结果-----基线比较年龄、性别、职业、体重、患者分类〔初治、初治失败、复治、复治失败、慢性排菌〕、治疗是否规律具有可比性32.患者分类统计量A组

B1组

B2组

统计量P值例数(缺失)64(2)29(0)43(2)Fisher0.3841初治3(4.7%)1(3.4%)4(9.3%)初治失败5(7.8%)6(20.7%)7(16.3%)复治13(20.3%)6(20.7%)8(18.6%)复治失败31(48.4%)15(51.7%)20(46.5%)慢性结核患者12(18.8%)1(3.4%)4(9.3%)33.病程统计量A组

B1组

B2组

统计量P值例数(缺失)61(5)26(3)43(2)5.14730.0763≤1年12(19.7)5(19.2)10(23.3)＞1年~1.5年3(4.9)2(7.7)5(11.6)≥1.5年~3年8(13.1)4(15.4)13(30.2＞3年38(62.3)15(57.7)15(34.9)34.疗效比较(FAS)统计量A组

B1组

B2组

统计量P值例数(缺失)63(3)24(5)41(4)3.78240.1509治愈37(58.7%)10(41.7%)17(41.5%)未治愈

26(41.3%)14（58.3%）24（58.5%）35.疗效比较(PPS)统计量A组

B1组

B2组

统计量P值例数(缺失)47(0)20(0)34(0)11.08400.0256治愈35(74.5%)9(45.0%)17(50.0%)完成治疗6(12.8%)2(10.0%)3(8.8%)失败6(12.8%)9(45.0%)14(41.2%)36.治愈率的比较(PPS)统计量A组

B1组

B2组

统计量P值例数(缺失)47(0)20(0)34(0)7.40930.0246治愈35(74.5%)9(45.0%)17(50.0%)未治愈12(25.5%)11(55.0%)17(50.0%)37.X线检查结果的比较(FAS)统计量A组

B1组

B2组

统计量P值例数(缺失)45(21)16(13)33(12)5.48430.0644全吸3(6.7)3(18.8)1(3.0)显吸16(35.6)5(31.3)7(21.2)吸收13(28.9)5(31.3)11(33.3)不变13(28.9)3(18.8)13(39.4)恶化0(0.0)0(0.0)1(3.0)38.XDR-TB组统计分析结果试验组〔C组〕：6CmMfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/21-24Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2种4-5组药物对照组〔D组〕：6CmMfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2种4-5组药物/21-24Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2种4-5组药物39.病例的分布C组D组合计入组FASPPSSS脱落/剔除入组FASPPSSS脱落/剔除入组FASPPSSS脱落/剔除22

22

14

22

8

27

27

21

27

6

49

49

35

49

14

40.两组间脱落率的比较统计量

C组D组统计量P值

例数(缺失)22(0)27(0)1.18790.2785完成14(63.6%)21(77.8%)脱落/剔除8(36.4%)6(22.2%)41.治疗结果比较(PPS)统计量

C组D组统计量P值例数(缺失)14(0)21(0)Fisher0.3572治愈7(50.0%)6(28.6%)完成治疗0(0.0%)3(14.3%)失败7(50.0%)11(52.4%)死亡0(0.0%)1(4.8%)42.影像学比较两组在病灶的吸收好转、空洞闭合率、脱落率、病症等方面无明显好转43.

阴转率（含CFZ与不含CFZ比较）

统计量氯法齐明组

非氯法齐明组

统计量

P值

例数881016.59380.0102阴转59(67.0%)49(48.5%)未阴转29(33.0%)52（51.5%）44.

病灶吸收好转率

统计量氯法齐明组

非氯法齐明组

统计量

P值

例数（缺失）84（4）98（3）0.19350.6600阴转47(56.0%)58(59.2%)未阴转37(44.0%)40（40.8%）45.结论含氯法齐明治疗MDR-TB或XDR-TB的化疗方案获得的较好的疗效，其治愈率为67%，较对照组提高近20%，到达国际先进水平含安灭菌〔阿莫西林/克拉维酸钾〕的治疗方案未显示出明显疗效氯法齐明100%出现红染，大局部患者可耐受，停药后可恢复，长期应用平安性好46.“十二五”重大新药创制含氯法齐明的耐药结核病治疗方案的临床研究耐多药结核病〔MDR-TB〕初治多中心、随机对照、开放性临床试验试验组(A组)：6CmCfzCsGfxPtoPZA/6CfzCsGfxPtoPZA对照组〔B组〕：6CmLfxCsPtoPZA/12LfxCsPtoPZA方案调整说明：1、根据WHO专家意见，试验组全程加用PZA2、二线药物应用不超过一个月3、药物替代：Cm---Am，Cs---PAS，Gfx---Lfx，根据药敏试验选择敏感药物

47.目前工作制定SOP标准操作规程〔与FHI360合作〕实验室认证〔ISO15189,17025〕伦理委员会认证〔FERCAP-SIDCER〕氯法齐明缩短疗程研究48.中国结核临床试验联盟支持工程

FHI36049.各单位选例情况（127例）北京胸科医院10515上海市肺科医院101121山东省胸科医院459佳木斯结核肿瘤医院7714镇江市第三人民医院9918河南新乡医学院一附院5510南京胸科医院505长沙市中心医院3811沈阳市胸科医院358福州肺科医院347深圳三院123青岛市胸科医院123重庆医科大学附属第一医院202上