淋巴瘤合并HBV感染患者的管理

淋巴瘤合并HBV感染患者的管理内容提纲病例报告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理病例报告患者：范某某性别：男年龄：57岁入院日期：2015年03月24日出院日期：2015年05月06日诊断：1、弥漫大B细胞淋巴瘤ⅢSE期2、慢性乙型病毒性肝炎诊治经过2014年5月因腰腹部隐痛不适2月余，收住消化内科；PET-CT提示全身广泛高代谢病灶，考虑淋巴瘤或转移癌超声胃镜：1.胃底恶性肿瘤（淋巴瘤？胃癌？），2.腹腔内及腹膜后多发淋巴结转移，3.肝脏转移瘤，4.少量腹水病理报告：(胃底活检)结合免疫表型，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤乙肝两对半提示：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）HBV-DNA定量5.99×106copies/ml肝功正常诊治经过我院消化科先后予8疗程RCHOP方案化疗；最后一次化疗时间2014-11-9化疗期间口服恩替卡韦控制乙肝病毒，化疗间歇期自行停药化疗后腰痛症状无明显缓解；同时左下腹渐起腹痛，可扪及包块2015年3月9日至我院复查PET-CT：中腹部腹膜后区（左肾及脊柱之间）见块状高代谢病灶，考虑为淋巴瘤病灶，与上次显像相比病灶明显增大，该病灶侵及相邻膈肌脚及左肾；全身其他部位未见明显异常。腹膜后区包块穿刺活检病理报告：镜下形态结合免疫表型及临床符合弥漫性大B细胞淋巴瘤诊治经过2015-3-25查肝功正常，乙肝两对半提示“小三阳”2015-3-29转入血液科2015-3-31肝功：ALT200U/L，AST130U/L，ALB35.8g/L，TBIL6.8μmol/L乙肝病毒定量5.62×109copies/ml治疗上予恩替卡韦抗病毒治疗，异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽冻干粉针剂、多烯磷酯酰胆碱注射液护肝治疗2015-4-7复查肝功：ALT562U/L，AST420U/L，ALB33.3g/L，TBIL13.5μmol/L2015-4-7转感染内科（肝病中心）相关参数变化趋势相关参数变化趋势相关参数变化趋势相关参数变化趋势结论弥漫大B细胞淋巴瘤慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎病毒再激活慢加急性肝衰竭内容提纲病例报告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理HBV感染的流行病学全球约20亿人曾暴露于HBV3.5亿人罹患慢性乙型肝炎

——其中亚太地区患者占75%中国、东南亚、热带非洲地区慢性感染者占人口的8-20%，暴露者占70-95%，居世界之首WorldHealthOrganisation.HepatitisB.[Accessed28November2014].Availablefrom:URL:http:///csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index1.html淋巴瘤合并HBV感染的流行病学我国属于HBV感染中高流行地区1，华南地区尤为严重。2006年的一项全国性调查显示，1-60岁人群中乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率为7.2％，约占全球范围内HBV感染者的三分之一1淋巴瘤患者的HBsAg阳性率较高尤其是NHL患者，明显高于一般人群2B细胞NHL患者的HBsAg阳性率显著高于T细胞NHL患者和其他肿瘤患者3DLBCL和FL患者的HBsAg阳性率分别为25-61%和20-40%4,5LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557.刘卫平等.中华血液学杂志2011;32:521-524.WangF,etal.Cancer2007;109(7):1360-1364.ChenMH,etal.AnnHematol2008;87:475-480．WangYH,etal.SupportCareCancer2013;21:1265-1271.HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒表面抗原NHL2其他肿瘤3T细胞NHL3B细胞NHL3HBsAg阳性率淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活应受重视中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.非活动期或低(非)复制期患者的肝组织内仍有HBVDNA存在，在免疫抑制及化疗时可发生HBV再激活部分既往HBV感染患者表现为血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性、HBVDNA不可测，在接受免疫抑制治疗时也可能发生HBV再激活淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活DLBCL患者中HBsAg阴性/抗-HBc阳性的比例为20%-44%，HBsAg阴性淋巴瘤患者发生HBV再激活的风险也应当引起重视各主要指南的HBV再激活定义不尽相同中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.美国肝病学会(AASLD)

2009《慢性乙型肝炎指南》非活动性HBV携带者或HBsAg阴性/抗-HBc阳性者再次出现活动性肝脏炎症坏死日本专家2012年建议对于HBsAg阳性患者：HBVDNA超过基线水平10倍或HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳对于HBsAg阴性患者：为血清HBsAg转阳对于基线HBVDNA不可测的患者：血清HBVDNA可测到HBV再激活的定义YeoW,etal.JMedVirol,2000;62:299-307中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.HBsAg阳性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：血清HBVDNA由不可测变为可测HBVDNA超过基线水平≥1logHBVDNA升高伴ALT≥3倍基线值或绝对值升高≥100U/mlHBeAg阴性患者血清转阳HBsAg阴性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：血清HBsAg转阳血清HBVDNA由不可测变为可测HBV再激活的定义WithoutchangeinALTlevel(silent)IncreasedALTlevelwithoutjaundice(mild)IncreasedALTlevelandconcomitantjaundice(moderate)Jaundiceandsignsofliverfailure(severe)FatalHBV再激活的临床分级：HoofnagleJH.ProceedingsoftheEmergingTrendsConferenceonHBVReactivation.USA:CrystalCity,VA,2013:17-20淋巴瘤患者治疗时HBV再激活的危险因素中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.药物类别药物名称类固醇氢化泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙蒽环霉素多柔比星、表柔比星、柔红霉素抗肿瘤代谢剂阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤烷化剂环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、洛莫司汀长春花生物碱长春新碱、长春碱紫杉烷紫杉醇、多烯紫杉醇铂类顺铂、卡铂抗肿瘤抗生素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D其他细胞毒药物依托泊苷、甲基苄肼、达卡巴嗪、氟达拉滨单克隆抗体阿仑单抗、利妥昔单抗酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼免疫调节剂沙利度胺、干扰素mTOR抑制剂依维莫司肿瘤的类型治疗方案宿主因素病毒学因素其他肿瘤：包括乳腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌和神经内分泌性肿瘤等患者HBV再激活最常见于接受免疫化疗的淋巴瘤患者和造血干细胞移植后接受免疫抑制治疗的患者治疗方案可能影响宿主对病毒的免疫应答治疗前血清HBV载量、HBsAg/HBeAg/抗-HBs状态、ALT水平及肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)等目前已知可能导致HBV再激活的抗肿瘤药物淋巴瘤患者治疗时HBV再激活的危险因素亚洲利妥昔单抗治疗相关HBV再激活发生率一项由ALSG研究者发起的回顾性分析旨在评估接受含利妥昔单抗免疫化疗的HBsAg+或HBsAg-/HBcAb+的B细胞淋巴瘤患者发生HBV再激活的比例、HBV再激活的危险因素和抗病毒预防治疗的疗效研究发现，入组的340例患者中，HBsAg+的患者发生HBV再激活比例为27.8%，HBsAg-/HBcAb+患者发生HBV再激活比例为9.6%KimSJ,etal.EurJCancer2013;49(16):3486-3496.我国利妥昔单抗治疗相关HBV再激活发生率HsuC,etal.Hepatology2014;59(6):2092-100.identifier:NCT00931229

一项前瞻性研究评估150例台湾新诊断的携带HBV(HBsAg-/抗-HBc+)的淋巴瘤患者接受R-CHOP治疗HBV再激活的发生率、严重度和临床转归150例患者中，发生HBV再激活的患者为17例(11.3%)，其中DLBCL患者13例，FL患者4例HBV再激活的临床特点中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.治疗期间或完成治疗后出现血清HBVDNA水平升高ALT水平升高，并伴有不同程度的肝细胞损伤严重者出现肝衰竭HBV再激活的典型临床表现HBV再激活临床表现不一，程度较轻者可表现为无症状性肝酶增高，严重者可出现肝衰竭征象部分患者在出现肝炎临床表现时，HBVDNA可能已降至不可测水平HBV再激活的预后HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差在10例独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1，6例发展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗治疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2，HBsAg阴性患者(n=50)的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者(n=47)及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较2患者百分比(%)HBsAg阳性(n=47)HBsAg阴性(n=50)YeoW,etal.JClinOncol2009;27:605-11.KusumotoS,etal.IntJHematol2009;90:13-23.内容提纲病例报告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理淋巴瘤合并HBV感染患者

HBV感染的筛查对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测乙肝血清标志物(HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBe、抗HBc)肝功能若患者HBsAg阳性和(或)抗HBc阳性，应进一步检测血清HBVDNAHBV感染的筛查启动抗病毒治疗的时机抗病毒药物的选择抗病毒治疗的停药时机监测和随访中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.淋巴瘤合并HBV感染患者

启动抗病毒治疗的时机*活动性乙型肝炎的定义需同时满足以下3个条件：HBVDNA≥2000IU/ml；ALT≥2倍正常上限值；排除由于淋巴瘤本身、药物等其他原因所致的肝炎+在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下，即HBVDNA<2000IU/ml且ALT<2倍正常上限值，才可启动可引起HBV再激活的高风险治疗方案HBsAg阳性患者HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者应尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗可严密监测不能严密监测一旦HBVDNA水平可测则立即给予抗病毒治疗应尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗化疗前已出现明显活动性乙型肝炎*症状积极采取抗病毒治疗以控制病情+HBV感染的筛查启动抗病毒治疗的时机抗病毒药物的选择抗病毒治疗的停药时机监测和随访中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.淋巴瘤合并HBV感染患者

抗病毒药物的选择有条件者应尽可能选用高效、低耐药的核苷(酸)类抗病毒药物，如恩替卡韦或替诺福韦酯也可选用拉米夫定或替比夫定基线HBVDNA≥2000IU/ml和(或)预期疗程>12个月可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷(酸)类抗病毒药物基线HBVDNA<2000IU/ml和(或)预期疗程≤12个月HBV感染的筛查启动抗病毒治疗的时机抗病毒药物的选择抗病毒治疗的停药时机监测和随访中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.国内外研究证实：利妥昔单抗联合化疗前

预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活WangYH,etal.SupportCareCancer2013;21(5):1265-71.LimLL,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(11):1939-44.朱坚轶等.白血病·淋巴瘤2012;21:524-527.HuangYH,etal.JClinOncol2013;31(22):2765-72.研究患者数患者预防治疗结果Wang2013169慢性HBV感染或既往HBV感染拉米夫定HBsAg+患者中，6/38例出现肝炎，其中1例是HBV再激活引起HBsAg-/HBcAb+患者中，2/31例患者出现肝炎，都不是HBV再激活引起Lim2002235HBsAg+拉米夫定7/19例无预防治疗组患者发生HBV再激活，预防组的16例患者都未出现HBV再激活(36.8%vs0%，P=0.009)朱坚轶20123108HBsAg+或HBsAg-/HBcAB+拉米夫定HBsAg+患者中：13例拉米夫定预防患者中1例(7.7%)HBV再激活，2例未预防的患者中1例HBV再激活HBsAg-/HBcAb+患者中：14例拉米夫定预防组HBV再激活率为0，25例未预防的患者中3例(12％)HBV再激活Huang2013480HBsAg-/抗-HBc+恩替卡韦预防组1例患者(2.4%)和对照组7例患者(17.9%)出现HBV再激活(P=0.027)预防组6月、12月、18月累计HBV再激活率为0%、0%、4.3%，对照组为8%、11.2%、25.9%(P=0.032)预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活对于接受利妥昔单抗联合化疗的患者，化疗前采用预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活1,21.HuangYH,etal.JClinOncol2013;31(22):2765-72.2.KimSJ,etal.EurJCancer2013;49(16):3486-3496.

一项随机对照研究评估恩替卡韦对于80例接受R-CHOP治疗的CD20+非霍奇金淋巴瘤患者，预防乙肝再激活的作用1(n=41)(n=39)HBV再激活发生率(%)1.00.60.40.22040601000.8800.00HBV再激活时间(月)恩替卡韦(n=31)阿德福韦(n=7)拉米夫定(n=96)无预防(n=22)503010040201218246累积再激活率(%)时间(月)对照组恩替卡韦预防P=0.019ALSG回顾性评估340例接受R-CHOP/R-CVP方案治疗HBsAg阳性B细胞淋巴瘤患者，采用不同抗病毒药物预防HBV再激活发生率2淋巴瘤合并HBV感染患者

抗病毒药物的停药时机基线HBVDNA≥2000IU/ml建议肝病科或传染病科医师根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间基线HBVDNA<2000IU/ml在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续6