药物代谢动力学

第3

章药物代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics掌握简单扩散及影响因素（特别强调药物所处环境PH值和药物解离度对药物跨膜转运的影响），离子障的概念。吸收、首关消除、肝肠循环的概念。消除的概念，一级消除动力学的概念和特点，稳态血药浓度的概念。药代动力学基本参数：消除半衰期、生物利用度的概念、计算公式，理解其药理学意义。熟悉被动转运、主动转运、易化扩散的概念及特点。肝药酶概念及特性。药物分布、再分布，血浆蛋白结合率，结合型药物的特点，血脑屏障和胎盘屏障。药物的生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂；药物的排泄：肾脏排泄，胆汁排泄。零级消除动力学的概念、特点。表观分布容积概念及意义；负荷量、清除率的含义。了解各种给药途径对药物吸收的影响。

DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesOfDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationPharmacokinetics(3)metablism(4)Excretion药物代谢动力学(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。

第一节

第二章

DrugTransport

药物分子的跨膜转运

一、药物通过细胞膜的方式

简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过

体内大多数药物的转运方式离子障iontrapping分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反

特点：

转运速度与脂溶度lipidsolubility成正比依靠浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度

(pKa)有关pKa：药物解离50%时容易的PH值

药物被限制在使其变成离子的膜的那一侧，不可自由穿透。非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。离子障iontrapping酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)pH和pKa决定药物分子解离多少

HAH+

A

HAHAA

A

H+

H+

OH-OH-H2OH2OA

A

H+

H+

Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少

pKa-pH例题1在酸性尿液中弱酸性药物：

a、解离多，再吸收多，排泄慢b、解离少，再吸收多，排泄慢

c、解离多，再吸收多，排泄快

d、解离多，再吸收少，排泄快

e、以上都不对例题2某碱性药物的pka=9.8，如果增高尿液的ph，则此药在尿中：

a、解离度增高，重吸收减少，排泄加快b、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢c、解离度降低，重吸收减少，排泄加快d、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢e、排泄速度并不改变黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响2.滤过（Filtration）毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过

3．主动转运(Activetransport)

逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性

需依赖细胞膜内特异性载体转运特点：4．易化扩散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体顺浓度梯度，不耗能药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

第二节ProcessofDrugintheBody药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。

(4)Excretion(3)metablism吸收

Absorption药物自给药部位进入血液循环的过程TrueorFalse？静脉给药的吸收速度最快RoutesofAdministration不同给药途径的吸收速度排序：腹腔注射>吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤不同给药途径的吸收程度排序：吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤(1)口服给药

(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠Amanwithanginahasnotunderstoodinstructionontheuseofglyceryltrinitratetablets.Heswallowstheminsteadofputtingthemunderhistongue.Thereisnotherapeuticbenefit.Comment:thisdrugissubjecttoextensivefirst-passmetabolism.硝酸甘油Clinicalsketch首关消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物FirstPassElimination

药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被代谢，使进入体循环的药量减少的现象首过消除高的药物药效下降多所以要加大剂量TrueorFalse？舌下给药和直肠给药可以完全避免首过消除TrueorFalse？舌下很大程度避免直肠一定程度避免

（2）注射给药静脉注射iv静脉滴注ivindrop肌内注射im：被动扩散＋滤过吸收快而全皮下注射scApatientwithextensiveburnsisgivenintramuscularopiateforthepain.Hisbloodpressureisverylow.Adequatepainreliefisnotachievedforoverhalfanhour.Comment:musclebloodflowisreducedbyshock,andtherateofdrugabsorptioncanbeaffected.阿片Clinicalsketch（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物或极微细粉末吸收迅速（4）局部用药经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。

分布Distribution药物吸收后通过血液循环到达机体各部位和组织的过程影响因素：血浆蛋白结合率器官血流量药物与组织亲和力体液的pH和药物的解离度体内屏障血浆蛋白结合率血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数DD+PDP可逆性、动态平衡、暂时失活、临时储库特异性低、竞争结合、置换现象血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”

DrugA:1000molecules99.9%bound

1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.

Effective

TOXIC

+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbindingAmantakesphenytoinforhisepilepsy.Unknowntohim,hisplasmaalbuminfallsmarkedlyoverthenextfewweeks,withoutthedoseofphenytoinbeingchanged.Hedevelopsmarkedataxia.Clinicalsketch苯妥英癫痫共济失调Comment：theclinicalrelevanceofplasmaproteinbindingisoftenmuchlessclearcutthaninthisexample.Here,thepatient’sataxiahasresultedfromanincreasesinthefreeconcentrationofphenytoin.Clinicalsketch与组织的亲和力大多数药物在体内的分布是不均匀的，呈现一定的器官选择性药物的一种储存现象不可逆的组织结合与药物的不良反应有关器官血流量与再分布药物再分布redistribution血管心肝脑脂肪

药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象PH7.0PH7.4HAH+

A

H+

A

H+

A

H+

A

HAHAA

H+

H+

H+

H+

HA弱酸性药物中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出弱碱性药物中毒时则相反注射吗啡过量中毒，给患者洗胃有无意义？思考特殊细胞屏障

某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。Apatientwithmeningitisistreatedwithgentamicin.Theorganismisverysensitivetotheantibioticinvitro,butthepatientshowsnoimprovement.ClinicalsketchComments：thiswouldbeveryunacceptableclinicalpracticeandthepatientmaywelldie.Gentamicindoesnotreadilycrosstheblood-brainbarrier.脑膜炎庆大霉素血眼屏障循环血液与眼球内组织液之间的屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度大部分眼病的有效药物治疗是局部给药胎盘屏障胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。3.代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢主要器官肝脏PhaseI药物结合药物无活性

活性

或

药物亲脂

亲水排泄

氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合

代谢步骤和方式药物经过代谢后均丧失活性TrueorFalse？THANKYOUSUCCESS2023/11/2954可编辑药物代谢酶系

专一性酶是指催化作用选择性很强、活性很高的酶。

非专一性酶主要指肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统(hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem，也称为肝药酶)。

肝药酶即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶构成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参与数百种药物的生物转化。药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系主要特点

生物转化的主要酶选择性低、活性有限变异性较大，个体差异大易受药物诱导或抑制（药物相互作用）Amanwithmoderatelyseverealcoholicliverdiseaseneedsflecainideforacardiacarrhythmia.TheclinicalteamconsultsAppendixoftheBNFandisadvisedtogivereduceddoses.ClinicalsketchComments：flecainideaccumulatesinpatientswithchronicliverdisease.氟卡尼能够增强CYP酶活性的药物称为酶诱导剂(enzymeinducer)。可产生两种临床后果：使治疗效果增强或减弱。能够减弱CYP酶活性的药物称为酶抑制剂(enzymeinhibiter)。可产生两种临床后果：使治疗效果增强或减弱。酶诱导和酶抑制Ayoungwomanonthecontraceptivepillsisfoundtohavetuberculosis.Sheisstartedontreatmentandsufferscontraceptivefailuresoonafter.ClinicalsketchComments：itwouldbeunacceptablepracticetofailtowarnthewomanthatrifampicin(whichinducestheliverdrug-metabolisingenzymeCYP450)isverylikelytocausefailureofcontraception.避孕的结核病利福平4.排泄（Excretion)排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等Filtration

ActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的途径1.肾脏排泄

Renalexcretion影响肾脏排泄的因素改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度经肾小管主动分泌的药物，如果将由同一载体转运药物合用时，可发生竞争性抑制(competitiveinhibition)现象（丙磺舒+青霉素）Apatientisgivendigoxinforatrialfibrillation.Hehasimpairedrenalfunction.Nomeasurementsofdigoxinconcentrationaremade,andthepatientdevelopscompleteheartblock.Clinicalsketch房颤传导阻滞Comment：digoxiniseliminatedunchanged,andaccumulatesinrenalimpairment.Therapeuticdrugmonitoringismandatory,andthiscaseillustratesaverylowstandardofclinicalpractice.ClinicalsketchLiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄

肝肠循环hepato-enteralcirculation

有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为游离药物，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉重新进入全身循环的这种现象Ayoungwomanonalow-dosecombinedoralcontraceptivepillwentonholidaytoStPetersburgwithherboyfriend.Shehadreadthatmanypeoplecatchgastroenteritisinthisdestinationandsoughtadvicefromherdoctor.Heprescribeddoxycylineandadvisedhertotakethisthroughouther3-weeksstay.Uponherreturn,shebecameconcernedthatshemaybepregnantanddidapregnancytest:itwaspositive.Clinicalsketch胃肠炎多西环素Oralcontraceptivesteroidsaregiveninverylowdosetoavoidadverseeffect.Relianceisplacedonenterohepaticcirculation.Thetetracyclines,bykillinggutbacteria,interruptthiscirculationandmaycausedrugfailure.Clinicalsketch四环素肠道排泄主要为未被吸收的口服药物随胆汁排泄到肠道的药物由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物

肺排泄是某些挥发性药物的主要排泄途径影响因素：药物的血中溶解度肺血流量呼吸速率其他途径排泄许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄临床意义：在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测。弱碱性药物在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。第三节房室模型

CompartmentModel是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型是一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统一室模型和二室模型一室模型onecompartmentmodel假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除二室模型twocompartmentmodel假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章

第四节一、单次给药0

20

40

60

80

100

120

0

2

4

6

8

10

Time(min)

Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服hrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ng

h/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs药物消除动力学EliminationKinetics

第二章

第五节体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内某一部位的药物减少速度dC/dt与该部位药量C的关系符合：

dC/dt=-kCN（N≧0）一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-kfirst-orderkinetics药代动力学特征药物的消除速率与当时的药量或浓度一次方成正比（恒比消除）C-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线同一药物t1/2恒定，与剂量无关（t1/2=0.693/k)

大多数药物按此消除first-orderkineticsConcentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.zero-orderkinetics药代动力学特征药物的消除速率与当时的药量或浓度无关（恒量消除）C-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲线

t1/2与初始的药量或浓度有关，并与之成正比（t1/2=C0/2k0),（剂量依赖半衰期）发生于体内药量相对过高时zero-orderkinetics

Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.非线性消除

（米—曼氏速率）少部分药物小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章

第六节半衰期(half-life，t1/2)血浆中药物浓度下降一半所需的时间按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值按一级速率消除的药物，单次给药后，经4~5个t1/2体内药量基本消除完毕；每间隔一个t1/2用药一次，则给药4~5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平会因年龄、合并用药、疾病等因素而改变

稳态血药浓度

(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life稳态血药浓度

属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4~5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度(steadystateconcentration，Css)，也称为坪值(plateau)。稳态浓度的意义其高低与给药总量成正比其波动幅度与给药间隔成正比达到稳态浓度的时间与t1/2成正比靶浓度（targetconcentration）安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）维持量（Maintenanced