中药的发展与研究思路

1中药的发展与研究思路黄璐琦中国中医科学院中药研究所战略需求医学模式转换医疗改革2迎接二十一世纪的挑战

二十一世纪的医学不应该继续以疾病为主

要研究领域,应当以人类的健康为主要研究方向

世界卫生组织3健康问题不能光靠打针吃药

陈竺

重申卫生事业模式要转换，要从大病晚期治疗为主向预防为主转变，关口前移、重心下沉加强公共卫生体系建设、加强预防医学是我国也是全球医学模式转换的重大课题。4

Medicineinthe21thcentury

二十一世纪的医学

4PMedicinePredictivemedicine预测医学

Preventivemedicine预防医学

Personalizedmedicine个性化医学

Participatorymedicine参与医学5人类基因组计划

“将使多数人类疾病的诊断、预防、和治疗发生革命性变化”

克林顿

2000.06.26

6转化医学7转化医学由实验室到临床(BtoB)由人类基因组到4P医学由科学发现到社区卫生8转化医学的战略目标

将生命科学和生物技术及相关的现代科学技术整合、凝聚到4P医学，推动医疗改革、提高人民的健康水平和生活质量9转化医学的目标更精确的预警与诊断更有效的干预和治疗降低发病率、推迟发病平均年令提高冶愈率、减少重症病人降低医疗的综合成本提高人民的健康水平和生活质量10转化医学的主要研究内容个体基因组和疾病的全基因组关联研究基因、环境和生活方式相互作用的动态变化生物标志物及其网络的发现和验证生物标志物的循证医学研究数字医学社区公共卫生系统个性化防控路径和临床路径11ClinicaltranslationoffindingsfromGWAstudiesNaturereviewsgenetics9:356-369(2008)

12RocheandAffymetrixareseekingapprovalforanewpharmacogenomicsdevice“AllpliChipCYP450”willtestforvariationsintwogenes:CYP2D6andCYP2C19Theyaffecthowpeopleprocessabout25%ofdrugsonthemarketFirstCheckMyGenome,Doctor医生，先看一下我的基因组13N0.1oftheTime’sinventionof200814AirstripTechnologiesremotecontinuousvitalsignmonitoringviatheiPhone.Thissoftwaredeliversreal-timedataaboutthevitalsigns(includingbloodpressure,heartrhythmandrate,bloodoxygenlevel,andbodytemperature)ofanypatientwhoisinahospitalintensivecareunittoadoctor’sornurse’ssmartphone15中医药与转化医学中医药是中国转化医学研究中不可或缺的重要分支转化医学是中国中医药走向世界的桥梁16中医药具原创性与独创性的科学人体生命科学的知识体系整体论、系统论与控制论17中医药与4P医学天人合一上工治未病辨证施治18DissectionofChinesemedicinalformulaRealgar-Indigonaturalisasaneffectivetreatmentforpromyelocyticleukemia

解析治疗白血病的中药复方

L.Wangetal.PNAS105:4826-4831(2008)TheATIcombinationyieldssynergyinthetreatmentofamarineAPLmodel,Aistheprincipalcomponent,whereasTandIserveasadjuvantintegradients.DissectionthemodeofactionTCMformulaeatthemolecular,cellularandorganismlevelsmaybeausefulstrategyinexploringthevalueofTCM.19TranslationalMedicineFrombenchtobedsiteFromexperiencebasetoevidencebaseFrommicroscopetomarketplace20中医药为世界所关注WorldattendstoTraditionalChineseMedicines

Science2003January21中医药为世界所关注美国《科学》杂志创刊125年以来用3页介绍中药研究开发的新面貌是前所未有的关注2223目标1、针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、耐药致病菌感染、结核、重大病毒性疾病等10类疾病；2、针对保障我国人民健康的基本医疗需求，通过技术创新，改造药物大品种；充分运用现代科技方法，开展中药材标准和经典中药方剂的二次开发等研究，提高中药的科技含量、产品质量。24主要任务1、创新药物研究开发2、药物大品种技术改造3、新药研发的关键技术研究251、创新药物研究开发

新药主要是指尚未在国内外上市销售，用于防治重大疾病的疗效好、毒副作用小、市场前景大、具有自主知识产权的新药。261、创新药物研究开发

根据我国疾病谱的实际分布和社会对药物的需求情况，主要针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病（主要包括早老性痴呆和巴金森氏病）、糖尿病、神经性疾病（主要包括抑郁症、燥狂症和精神分裂症）、自身免疫性疾病、耐药性致病菌感染、结核病、乙型肝炎和艾滋病、人感染禽流感病等10类（种）疾病，研究开发有效、安全、具有我国特色、具有自主知识产权和重大市场前景的创新药物。272、药物大品种技术改造——中药大品种

研究重点选择具有中药特色、疗效可靠、使用量大的中药经典方剂以及单味中药等中药大品种，在中西医学理论的指导下，充分应用或借鉴中药现代化研究的新成果以及新药研究的新技术，通过技术创新、“二次开发”等研究，提升中药的科技含量，不断提高中药新药的水平。

28药效物质基础的研究。重点研究发挥治疗作用的物质基础，阐明主要的有效物质，为判断药效的物质组成和制定能够控制药效的质量标准提供实验依据。中药主要有效成分的作用机理和各种有效成分的相互作用研究。研究中药有效成分的作用机理和相互作用，阐明中药发挥治疗作用的合理性和科学性，提高对中药组方合理性的认识。2、药物大品种技术改造——中药大品种29中药制备和生产新工艺研究。以新的高效的生产工艺，生产出符合质量标准的新型中药产品，降低生产成本，提高生产效率，保证产品质量，实现规模化生产。中药安全性评价。是进行深入研究的重要内容之一，通过对有效成分的毒理学研究，包括毒物代谢的研究，阐明中药临床应用的安全性和保证安全的用药措施。2、药物大品种技术改造——中药大品种303、新药研发的关键技术研究（1）中药安全性评价关键技术主要包括分子、细胞、整体水平的中药安全性评价和检测，单一成分和复合成分的安全性评价和检测，致敏原快速检测和筛选，毒性物质、致敏物质的研究、分离和鉴定技术，中药安全性、致敏原数据库的建立等技术研究。31（2）中药复方药代动力学研究关键技术研究、建立适合中药复方特点的药代动力学研究的新技术、新方法和新模式、以及PK/PD结合应用技术来指导中药的合理用药是当前之急需。本关键技术的研究内容主要包括中药复方的ADME/T作用特点研究、多成分量-时-效相互关系的研究、中药复方代表性成分（组分）的药效动力学和药代动力学相关性研究、中药复方PK/PD理论和评价模型的研究。3、新药研发的关键技术研究32（3）中药新型制剂关键技术研究和发展具有中药新型给药系统特点的新技术、新辅料，包括：中药口服缓控释给药系统新技术、新辅料、新设备研究；中药经皮给药缓控释系统新技术、新辅料、新设备研究；中药定位、定时给药系统研究；中药黏膜给药系统研究及相关的制剂技术研究。3、新药研发的关键技术研究33（4）中药药效物质基础及物质资源库研究关键技术重点选择具有中药药效特色、疗效可靠、在防治重大疾病中具有应用价值且具有良好研究基础的中药复方新药和经典中药方剂为主要研究对象，综合运用多种分离、制备新技术和新方法，并集合药效评价密切结合，建立中药药效物质分离、纯化、制备等新的配套技术和研究方法。以常用中药为重点，以高效分离、系统表征中关键技术的创新为突破口，结合高内涵筛选和适合中药研究的病证动物模型，构建以组分为主的、全面的、标准化的中药化学资源库、种质资源库，为创新中药阐述中医药理论奠定基础。3、新药研发的关键技术研究34（5）中药复方药理学研究及药效学评价关键技术中药复方药效评价关键技术的研究，应建立在以中医和现代医学相结合理论为指导的中药复方作用特点和作用机理研究的基础之上，以具有中药药效特色、疗效可靠、在防治重大疾病中具有重要应用价值且具有良好研究基础的中药复方新药和经典中药方剂为主要研究对象，重点开展中药复方药效特点、作用机理研究的新技术和新方法、以及综合技术体系的建立和研究；能较为客观、准确反映中药复方药效及作用特点的多模型、多层次、多指标、综合性药效评价模式以及配套技术与方法的研究与建立等。

3、新药研发的关键技术研究35（6）中医病、证动物模型研究与制备关键技术本项关键技术重点选择与重大疾病发生发展过程密切相关的常见证候以及具有一定研究基础的中医证候如肾虚、脾虚等,开展病证结合动物模型的共性技术研究。主要包括已有证候动物模型的系统研究及规范化制备技术与方法的研究;病证结合动物模型的研究以及规范化制备技术与方法研究;病证结合动物模型证候信息与疾病信息的现代研究;以及反映证候特性的动物表征与反映疾病的生物学指标相关性的研究等。3、新药研发的关键技术研究36（7）中药质量评价关键技术主要包括基于中药药效的质量评价和中药化学对照品研究关键技术。本研究探索适合于中医药特点的、基于药效支撑的质量评价新模式、新方法,建立以药效为依据、化学与药效密切结合、适合于中药特点的多指标控制中药质量评价的新技术,为建立和完善科学、稳定的中药质量标准体系提供技术支撑,使中药标准能够引领植物药国际标准的发展方向。3、新药研发的关键技术研究37（8）中药有害残留物的检测与分析关键技术

主要包括中药有害残留物的研究及标准品的制备;高效、灵敏、专一的中药有害残留物的检测方法研究,包括化学方法、仪器方法和生物技术方法;中药有害残留物数据采集和数据库的建立等。（9）中药临床药效评价关键技术3、新药研发的关键技术研究中医方药量效关系的多学科研究思路探讨用量研究的复杂性研究思路与方法用量研究的复杂性中药饮片质量的不均一性

方药效应的多样性中药炮制、煎服方法等的影响中医组方的灵活性中药来源于天然产物的制成品，其基源的质量受各种自然因素的影响

不同地区土壤、气候的不一致，药材生产、采收、加工的区别，不可能保证药材质量的均一不同批次的药材，其成分的含量差异较大中药饮片质量的不均一性

湖北罗田苍术不同产地药材苍术挥发油含量配比草甸草原山地草原灌丛针阔混交林黄芩的不同生境不同地区土壤、气候不同种及不同产地之间黄芩样品化学成分系统聚类(HCA)树状图正品黄芩：东北三省及内蒙古区域样品正品黄芩：西北一带样品两个甘肃黄芩样品单味中药存在一药多效；复方则更为复杂，“药有个性之专长，方有合群之妙用”，效应可以专一明确，也可以是多向性的调和，如大承气汤之攻下；小柴胡汤之和解。因此，中医方药效应可以是单一指标、单一症状，也可以是多个指标、多个症状；可以是疾病，但更多的是证候。

方药效应的多样性在临床实际过程中，中药的用量是医生根据患者的病情而预期达到一定治疗作用使用的量，此处的预期达到一定治疗作用，我们称之为功效取向，即功效取向不同，用量存在差别。徐灵胎《医学源流论》：盖药之功用，不止一端，……或取其气，或取其味，或取其色，或取其形，或取其所生之方，或取嗜好之偏，……。

《黄帝内经》：“气有多少，病有盛衰……治有轻重”；同种药物，在不同的处方中，地位不同，用量有别，如君臣佐使的不同；不同医学流派和用药经验的差别，如火神派之重用附子。

中医组方的灵活性调剂与煎药实验表明,丹参药材中的丹参素和原儿茶醛含量本身非常少,而随着煎煮时间延长,丹酚酸B含量不断减少,同时丹参素和原儿茶醛含量持续增加研究发现，单煎、合煎两种状态下,栀子苷在各时间点的溶出量没有明显差别,合煎时西红花苷-I的溶出较单煎显著增加,单煎、合煎均在15min时溶出量达到最大,其后随着煎煮时间延长西红花苷-I的含量降低研究思路与方法开展中医方药量效关系研究，必须引进新方法，多学科、多角度交叉进行：首先应该基于“真实世界研究”进行中药饮片用量研究，揭示当今临床方药的用量实际状况。在此基础上，构建符合中医方药应用特点的量效关系的分析方法，揭示中医方药功效取向与用量之间的关联规律。总结规律，提出符合中医临床的方药剂量理论，指导和回归临床。

真实世界研究（Real-world-study）是药物流行病学发展的最新进展和研究思路，真实世界研究对用药不进行干预，完全针对实际的用药情况开展研究，结果最能反映实际用药的结果，具有很大的实用性。

中医方药用量来源于临床，是在实践中不断积累和总结的，因此，基于“真实世界研究”开展临床饮片用量的调研是方药量效关系研究的基础。

一、基于“真实世界研究”的中药饮片用量研究专家咨询代表性医院学术期刊中药饮片用量录入系统全国用量数据库中药教科书大型工具书数据挖掘国家药典明确实际用量区间与用量点分布中药用量古代文献研究面向临床医生的用量技术路线调研单位分布图北京、黑龙江、辽宁、内蒙古、新疆、山东、山西、陕西、河南、江苏、上海、江西、湖北、四川、贵州、广东、云南、广西等18省市共21家医院名称内科外科妇科儿科成都中医7767454615021205广西中医13116560118901874广州中医26946709132402478贵阳中医12461532718121832河南中医13413448814461906山东中医15684213121195137…………………………新疆中医10134272323581158云南中医17600822941583199广安门医院29010691452424459总处方269882847594122638736国家科技基础条件平台项目——中药饮片用量与用法的标准研究2、饮片用量数据库（1）中药饮片用量数据库的搭建川芎12川芎=12方法－－数据挖掘数据挖掘分析的一般流程：（1）规范化数据后导入数据库。（2）检验数据是否有效。（3）确定分析目的。如：分析某科（如内科）的处方用药量分布；分析某个地区（即某个医院）某科的处方用药量分布；等等。

明确临床常用药物的用量使用区间，确定了临床的基本使用范围。临床处方用量区间分析临床处方用量的点分析

155味与《中国药典》用量规定有出入的药物进行了具体的用量分析。药物名科别9g10g12g15g20g30g北沙参

内科

13.221338.5717.5214.31外科

32.04

23.6710.2522.01妇科

11.2510.9540.413.9713.96儿科

69.95

12.19

……

……………………………………（以％表示，10％以下的用量点未计）

通过大范围、大样本的中医临床处方调研，建立了相应的数据库系统，对当今临床饮片用量进行了较为翔实的统计分析，为中医临床处方的研究提供了丰富的基本资料，为中医方药用量相关性研究奠定了坚实的基础。在临床调研的基础上，考察方药用量的安全性和有效性是量效关系基础研究的重点。

中药的效可以是单一指标、单一症状，也可以是多个指标、多个症状；可以是疾病，但更多的是证候。

二、基于实验室的量效关系基础研究

功效取向的多样化，导致了中药量效关系研究的复杂性。

因此，进行中药量效关系研究，必须构建符合中医方药应用特点的量效关系的分析方法，在此基础上，揭示中医方药功效取向与用量之间的关联规律。

作为化药而言，多为单一化合物，药效指标单一，有严格的有效量、最大耐受量、治疗指数等参数。中药的量效关系研究不完全同于西药的量效关系研究。

构建符合中医方药应用特点的量效关系分析方法引进新方法，尽可能地符合中医方药量效关系的特点，建立相应的综合药效评价方法显得尤为重要。

中药用药形式多为复方，复方中的单味药用量灵活多变，存在单指标和多指标的不同效应，因此，寻求方剂“多药单效、多药多效”的量效关系分析方法，是中医方药量效关系研究的关键。

方药用量与单药效指标关系的分析方法研究

中医方药用量与多药效指标关系的分析方法研究数学统计方法的引入是解决这一问题的有效途径之一。如引入基于Lars多元回归、基于熵的神经网络，基于蚁群算法的优化方法，基于二型模糊的优化方法等方法，可以构建中医方药用量变化与单一药效指标之间的数学模型，提供用于揭示方药用量与单一药效之间关系的分析方法。对于多药多效的分析方法，则应根据数据特点，可以分别采取非线性和线性的两种方法分别提取综合特征指标：主成分分析法，复杂系统广义指标法。提取多药效指标的综合特征指标，将多药效指标转化成可供分析的单指标，依此分析方药的量效关系。基于LARS算法的复杂系统优化技术算法随着步数的增加拟合效果越来越好两成分与血管活性关系图示Activity=0.2217X+0.1103Y+0.1942Z+0.01*0.0474*X*Z+0*X*Y+0*Y*Z+0.0001*X*Y*Z+

0.01*0.166*Z^2+0*X^2+0*Y^2+1.9524

血管活性（Activity）与丁基苯肽（X），阿魏酸（Y）和藁本内酯（Z）之间成正相关关系HongjunYang,JianxinChen,ShihuanTang,etc:NewdrugR&DofTraditionalChinesemedicine(TCM):Roleofdataminingapproaches,Journalofbiologicalsystems,vol.17.no.3基于多药效指标综合特征提取的量效关系分析采取主成分分析法，提取MDA,SOD,TPA,PAI,总凋亡,MTT的综合特征指标，分析黄芪注射液和清开灵注射液的血管内皮细胞保护效果的量效关系拮抗与调节是方剂发挥治疗作用的基本模式，发挥拮抗作用往往以“效专力宏”为功效取向，发挥调节作用往往以“效广力巧”为功效取向。揭示方剂功效取向与用量的基本关联规律

分别采用不同的方法，构建多药用量与单一药效之间关系的数学模型，即以“效专力宏”为功效取向。提取多药效指标的综合特征指标，将多药效指标转化成可供分析的单指标，其后，采取相应的方法进行分析，追求各个药效指标均达到一个较好的水平，即以“效广力巧”为功效取向。

技术路线四逆汤、补阳还五