乙醇生物代谢与乙醇中毒机理研究进展

乙醇生物代谢与乙醇中毒机理研究进展

中国是一个重要的食品消费品。喜欢喝酒和酒精的人需要约2亿人。慢性酒精中毒的比例正在增加。一些药物虽然有治疗疾病的效果，但如果摄入过量，它会导致各种疾病。乙醇中毒会导致肝脏、消化、神经、心脏、生殖和血液等器官的慢性损伤，甚至一些致命疾病的基本原因。根据最近的研究，乙醇中毒与人胎畸形之间存在着因果关系。因此，我们必须能够理解乙醇及其代谢对人类的广泛而严重的危害。作者解释了乙醇生物代谢和乙醇中毒的机制。1乙醇代谢a改变,c从消化道被吸收的酒,90%~98%自门脉进入肝脏,并通过肝脏被代谢,经肝脏处理后的酒及其代谢物进入体循环,仅仅2%~10%的酒经尿、汗、呼气排出,亦或转移至唾液或乳汁中.酒精代谢在肝脏中按下列化学过程进行,最终产物是水和二氧化碳,以上过程,因生成的CH3COOH易形成乙酰辅酶A进入三羧酸循环,被彻底氧化为CO2和H2O,因此乙醇代谢的主要限速步骤在前两步.在人体内前两步反应主要由酶催化,酶的活性因地区、民族、个体的差异而有所不同,因而对乙醇的处理能力亦不同,由此造成人们饮酒量的差异.1.1乙醇脱氢酶代谢在肝脏,乙醇可分别通过4种酶作用被代谢成乙醛,在正常生理条件下,约80%的酒精被乙醇脱氢酶(ADH)代谢,余下约20%的大部分由微粒体乙醇氧化系统(MEOS)代谢.少部分由NADPH氧化酶·过氧化酶和黄嘌呤氧化酶·过氧化酶系统进行代谢的.笔者只对前两个主要途径详细阐述.1.1.1脱氢和饮酒由ADH所致的乙醇氧化,需要NAD+辅助酶,乙醇经过脱氢而生成乙醛.经常饮酒,可使肝细胞内NADH和H+增加.NADH可能作为丙酮酸盐转变为乳酸盐的氢裁体,饮酒后乳酸盐及尿酸浓度升高,可诱发痛风发作.1.1.2meos的活性中间体此反应所用辅酶及生成的中间体都不同于脱氢酶系统,反应物以NADPH作辅酶,并使H+浓度降低.另外反应中O2还原成水时需得到4个电子,这4个电子可一次获得,也可分别获得,产生带一个或几个电子的活性中间体,即超氧离子(·O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(·OH)等,这些物质对人体带来很大的伤害.此外,MEOS还可代谢许多药物,当MEOS活性提高,对药物代谢也亢进.所以酒量大的人服药难于奏效或药效发挥不正常[4~6].1.2乙醇代谢酶系统乙醛的氧化,由肝细胞线粒体内的醛脱氢酶(ALDH)催化脱氢生成乙酸,反应式为:ALDH以两种类型存在.ALDH2存在于微粒体中,Km值小,可处理低浓度乙醛的80%.ALDH1有两形状分别存在于细胞可溶性部分和微粒体中Km比ALDH2高出数倍,亦可处理部分乙醛.日本人先天缺乏ALDH2者约41%,欧美却罕见.先天缺乏ALDH2的人由于不能充分处理乙醛,即使少量饮酒也会出现颜面潮红为其特征,即Flush现象.同时出现心悸、头痛、吸气困难、呕吐等症状.当先天缺乏ALDH2者大量饮酒,由于乙醇的作用自觉颜面潮红者也多见.酒的吸收速率在个体间存在较大差异.据WillimBosron等的研究,酒精吸收速度在个体间相差2~3倍.这种差异是遗传和环境因素综合作用的结果.资料表明,白种人对酒精不敏感,黄种人和黑种人对酒精较敏感.各色人种对酒精代谢速度取决于酶系统活性,而酶系统活性种族个体差异很大,其中东方人种中,50%缺乏ALDH2,而ALDH2是ALDH中生理活性最强的一种同工酶.缺乏ALDH2者在乙醇转化为乙醛后,乙醛较慢的转化为乙酸,因此乙醛浓度增高,对酒精敏感.因此有人认为东方人较西方人更易发生酒精中毒.各色人种对酒精代谢能力的差异,是遗传因素造成的,并不是饮酒训练所能左右的.乙醇代谢酶编码基因位点的多态性导致ADH,ALDH和P450酶的多形性,造成酒精中毒及酒精性肝病在不同种族,不同性别,不同人群发生发展的多样性.当然也不乏饮酒习惯、品种、数量以及饮食、营养等方面因素的影响.但是,归结至一点即若ADH活性增加和(或)ALDH活性降低,则导致肝细胞内乙醛浓度增加,因而加重乙醛对肝或其他器官的损伤,却是一个不争的实验结论.2酒精中毒酒精中毒除乙醇自身毒性外,主要是在代谢过程中生成的乙醛和自由基、·OH以及氢离子浓度的改变都能对身体造成影响.2.1乙醛-蛋白质产物乙醛的化学性质比乙醇活泼,它能与细胞内外各种蛋白质结合,形成乙醛-蛋白质产物,破坏蛋白质的结构和性质,使某些酶降低活性或失去活性;还可导致某些组织失去作用而死亡.长期大量饮酒蓄积的毒物与饮酒量成正比.乙醛对人体肝脏和胰脏功能的影响最为严重.2.2长期饮酒对家兔的物歧化酶活性活性氧(ROS)是氧分子在还原过程中形成的化学性质非常活泼的物质,如超氧离子·O2-、过氧化氢H2O2、羟基自由基·OH等.ROS在体内存留时间虽短,但具有强烈的氧化作用.对机体组织的毒害很大.超氧化物歧化酶(SOD)是一类存在于机体内的含不同金属离子的氧化还原酶,主要是清除体内具有毒性的自由基,阻断ROS所引发的一系列自由基反应加剧,保护细胞免受其氧化毒害.正常情况下,体内自由基的产生与清除之间保持一种平衡.但长期大量饮酒可导致自由基生成增多,使具有清除作用的SOD活性下降.实验表明,给家兔长期大量灌酒后,过氧化脂质(LPO)显著升高,说明自由基对脂质的过氧化作用非常强烈.由于ROS非常活泼,可与细胞膜的磷脂发生一系列连锁反应,不但使膜分子受到氧化性损伤,而且改变或破坏膜结构和膜功能,如ROS使溶酶体膜损伤,可发生酶溢出.所以饮酒引发急性胰腺炎的诊断指标之一就是血中淀粉酶升高[7~9].2.3量增大,导致骨折在醇脱氢酶系统中,随着乙醇的氧化,NADH、H+浓度增加,使糖代谢中间产物丙酮酸还原为乳酸:质子浓度越高,导致血液中乳酸/丙酮酸比例增加.血中乳酸浓度升高会导致高乳酸血症,而血中丙酮酸浓度的降低,使葡萄糖分解加速引发低血糖.在肝脏内,因H+浓度升高,容易使脂肪酸根质子化,游离的脂肪酸浓度增高,促使脂肪合成增加.生成的甘油三酯在肝内蓄积,一方面使血内脂肪含量增高,导致高脂血症;另一方面肝中脂肪合成过多,超过转运能力导致脂肪肝.此外,过度饮酒还可以引起神经疾病.进入身体内的酒精10min之后即进入大脑,大脑里和血液中酒精浓度之比为1∶1.18,酒精可与卵磷脂结合,沉着于组织中长达0.5-1个月,而脑组织中卵磷脂极为丰富,因此,酒精对于中枢神经系统可产生持久的毒性作用.酒精及其代谢产物对神经系统具有直接和间接损害大量长期饮酒不仅造成急性酒精中毒,同时也导致多种营养因子的缺乏,以及乙醇及其代谢产物对神经系统具有直接和间接毒性,从而引发各种神经系统疾病.少量饮酒对身体有一定好处,有关资料指出少量乃至中等量饮酒者缺血性心脏病死亡率比非饮酒者低由于饮酒有增多血清高密度脂蛋白(HDL)的作用,因而认为有预防冠状动脉硬化的效果.肝脏处理酒精的能力,按体重kg/h计算可处理0.125mL(100mg).体重为70kg