PLATO研究及其临床意义

目的回忆PLATO的争论设计回忆PLATO争论中观看到的替格瑞洛的有效性和安全性结果PLATO争论PLATO争论:43个国家862家中心18,624例患者PLATO争论验证以下假想…与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓大事复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可承受范围WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.43个国家862个中心18,624例患者参与PLATO争论的亚太地区和国家

1714例患者来自亚洲/澳大利亚地区

国家随机患者澳大利亚83中国416香港16印度575印度尼西亚62马拉西亚56菲律宾78南韩120新加坡64台湾92泰国152PLATO争论:争论人群AdaptedfromJamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.STEMI患者中仅纳入拟行直接PCI的180-mg负荷剂量替格瑞洛(n=9,333)*准备行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未承受PCI.†300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未承受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于争论者的准备‡PLATO争论较既往在ACS患者中进展的争论拓宽了主要出血的定义，包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血大事。90mgbid+阿司匹林

维持剂量300-mg负荷剂量†75mgqd+阿司匹林

维持剂量氯吡格雷(n=9,291)主要有效性终点:心血管死亡、心梗〔排解无病症性心梗〕和卒中的复合终点主要安全性终点:总体PLATO定义的主要出血‡N=18,624ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)<24小时第1个月第3个月第6个月第9个月第12个月随访2随访3随访4随访5随访6初始治疗措施药物治疗(n=5,216—28.0%)

侵入性治疗(n=13,408—72.0%)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.随机•全部患者在病症发作24小时内住院•在随机时患者可以承受氯吡格雷治疗PLATO争论:争论设计PLATO主要入选标准因在此前24小时内发生病症的STEMI或NSTEMI/UA急性冠脉综合征(ACS)住院的患者对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准：≥2个相邻导联的ST段持续抬高至少0.1mV，或新消逝的左束支传导阻滞；准备行直接PCI对于NST-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个：心电图显示有ST段转变，提示缺血；生物标志物试验结果阳性，说明有心肌坏死；下述危急因素之一：年龄≥60岁；既往有心肌梗死或承受过冠脉旁路移植术〔CABG〕；冠状动脉疾病，至少有2支血管有≥50%的狭窄；既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或承受过脑血管血运重建术；糖尿病；外周动脉病；慢性肾功能不全〔定义为肌酐去除率<60ml/min〕。JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.PLATO主要的排解标准使用氯吡格雷的禁忌证24小时内行溶栓治疗无法停顿使用口服抗凝药治疗ACS大事是之前PCI的并发症指数大事〔起初的临床病症和体征〕后和首剂争论药物前行PCI心动过缓大事的风险增加同时承受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗需要透析的患者JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.PLATO争论总结PLATO争论(NEnglJMed.2023;361:1045–1057)是一项重要的临床争论，比较替格瑞洛和当前的标准治疗——氯吡格雷共入组了18,624例ACS患者，患者在入院后(病症发作24小时内)和普遍在血管造影前早期被随机分组该争论的设计可以反映临床实践允许之前使用氯吡格雷包括准备行侵入性治疗(72%)和准备药物治疗(28%)PLATO争论允许在PCI前使用600-mg负荷剂量的氯吡格雷PLATO争论入组了广泛的ACS患者(UA,NSTEMI,orSTEMI)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.CannonCP,etal.Lancet.2023;375:283–293.有效性结果PLATO争论:基线特征特征替格瑞洛

(n=9,333)氯吡格雷

(n=9,291)中位年龄（岁）62.062.0年龄≥75岁，n(%)1,396(15.0)1,482(16.0)女性，n(%)2,655(28.4)2,633(28.3)心血管危险因素，n(%)习惯性吸烟者3,360(36.0)3,318(35.7)高血压6,139(65.8)6,044(65.1)血脂异常4,347(46.6)4,342(46.7)糖尿病2,326(24.9)2,336(25.1)病史，n(%)MI1,900(20.4)1,924(20.7)PCI1,272(13.6)1,220(13.1)CABG532(5.7)574(6.2)入组时ECG检查所见，n(%)持续ST段抬高3,497(37.5)3,511(37.8)ST段压低4,730(50.7)4,756(51.2)T波倒置2,970(31.8)2,975(32.0)肌钙蛋白-I阳性，n(%)7,965(85.3)7,999(86.0)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.两组均包含阿司匹林.*1年时的NNT.PLATO争论：主要有效性终点

〔心血管死亡/心梗/卒中组成的复合终点〕处于风险中的患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,333随机后时间〔月〕8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累积发生率(K-M%)11.7氯吡格雷9.8替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR:0.88(95%CI,0.77−1.00)0–30天4.85.4氯吡格雷替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P<0.001HR:0.84(95%CI,0.77–0.92)0–12个月PLATO争论:

预定义检测的主要和关键的次要有效性终点WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)替格瑞洛

HR(95%CI)P值**主要终点，n(%/年)心血管死亡/心肌梗死†

/卒中864(9.8)1,014(11.7)0.84(0.77–0.92)<0.001次要终点，n(%/年)全因死亡/心肌梗死†/卒中901(10.2)1,065(12.3)0.84(0.77–0.92)<0.001心血管死亡/心肌梗死†/卒中/严重的复发性缺血/复发性缺血/TIA或其他动脉血栓1,290(14.6)1,456(16.7)0.88(0.81–0.95)<0.001心肌梗死†504(5.8)593(6.9)0.84(0.75–0.95)0.005心血管性死亡353(4.0)442(5.1)0.79(0.69–0.91)0.001卒中125(1.5)106(1.3)1.17(0.91–1.52)0.22全因死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001‡

名义显著性两组均包含阿司匹林.百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估量值*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管缘由死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排解。**将治疗作为因素并承受Cox回归分析计算。†排解无病症性心梗;‡全因死亡在卒中后进展检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性随机后时间〔月〕02468101265432107累积发生率(K-M%)氯吡格雷替格瑞洛5.86.9024681012643210氯吡格雷替格瑞洛4.05.175随机后时间〔月〕心肌梗死心血管死亡累积发生率(K-M%)PLATO争论:次要有效性终点替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异(1.3%vs1.1%),P=0.225.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.Supplement.

BRILIQUE:SummaryofProduct特征s,2023.ARR=1.1%RRR=16%估算NNT=91P=0.005HR:0.84(95%CI,0.75–0.95)ARR=1.1%RRR=21%NNT=91P=0.001HR:0.79(95%CI,0.69–0.91)两组均包含阿司匹林.与氯吡格雷相比，承受倍林达®治疗的ACS患者

发生支架血栓的数量更少11.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057.PLATO争论入选18,624例ACS患者，随机分为倍林达®组和氯吡格雷组。其中，争论期间两组分别有60.4%〔5640例〕和60.8%〔5649例〕患者植入支架。该争论使用学术争论联盟(ARC)标准评估患者支架血栓发生状况×P为名义P值12个月内确定的支架血栓确定的支架血栓的发生率〔%〕1.9%1.3%HR0.67(95%CI0.50-0.91)P*=0.009倍林达®组(n=5,640)氯吡格雷组(n=5,649)CV-1205-Br-0369有效期至2023年6月仅供内部培训使用替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.全部患者12个月时的KM%HR(95%CI)风险比

(95%CI)中度的同工酶3A

抑制剂(随机时)NSTEMI最终诊断降脂药物(随机时)β阻滞剂(随机时)使用肝素(指示大事至指示住院完毕)特征0.51.02.081029.410.60.90(0.78,1.03)血管紧急素转换酶抑制剂(随机时)14,06010.111.70.86(0.78,0.96)是45649.011.60.79(0.65,0.95)否14,8569.511.80.80(0.73,0.89)是376811.011.21.02(0.83,1.24)否11,9289.511.10.85(0.75,0.95)是669610.412.60.84(0.73,0.98)否190710.412.10.85(0.65,1.12)是4899.114.70.58(0.34,1.00)否70268.510.10.84(0.72,0.98)其他795511.413.90.83(0.73,0.94)STEMI31128.69.10.96(0.75,1.22)不稳定性心绞痛否否否质子泵抑制剂(随机时〕273610.813.80.76(0.61,0.95)是15,8889.611.30.86(0.78,0.95)钙通道阻滞剂(随机时)是164311.812.80.96(0.72,1.28)血管紧急素II受体拮抗剂(随机时)16,9819.611.60.83(0.76,0.92)是10,52210.112.50.81(0.72,0.91)0.2P值

〔交互〕0.410.930.980.040.400.270.370.33否是637511.012.90.86(0.75,1.00)12,2499.211.00.83(0.74,0.93)16,7179.711.60.84(0.77,0.93)0.69预定义亚组的主要终点(1)[Wallentin2023-3:A]WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057andsupplementarytables替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.HR(95%CI)风险比

(95%CI)是是行CABG的再血管化病史性别体重组≥65岁特征0.51.02.017,2569.511.20.86(0.78,0.94)<80kg131213.117.30.75(0.60,0.99)≥60kg528811.213.20.83(0.71,0.97)<60kg13,3369.211.10.85(0.76,0.95)女性287816.818.30.94(0.78,1.12)男性15,7448.610.40.82(0.74,0.91)≥75岁797913.216.00.83(0.74,0.94)<75岁10,6437.28.50.85(0.74,0.97)<65岁115219.020.80.87(0.66,1.13)年龄组17,4629.211.10.84(0.76,0.93)否110619.521.70.88(0.67,1.15)既往TIA/非出血性卒中病史17,5189.211.00.84(0.77,0.93)否是中/南美洲≥80kg北美洲123715.217.90.86(0.65,1.13)欧洲/中东/非洲171411.414.80.80(0.61,1.04)亚洲/澳大利亚466214.116.20.88(0.76,1.03)地区13,9628.410.20.83(0.74,0.92)否95138.310.50.79(0.69,0.90)糖尿病史905511.412.80.90(0.79,1.01)0.2P值

〔交互〕0.760.840.860.220.820.360.170.05181411.99.61.25(0.93,1.67)13,8598.811.00.80(0.72,0.90)0.49预定义亚组的主要终点(2)[Wallentin2023-3:A]WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057andsupplementarytables全部患者12个月时的KM%替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.HR(95%CI)风险比

(95%CI)否阿司匹林指示大事前的抗血小板治疗高加索人其他否

特征0.51.02.0900111.412.50.93(0.82,1.05)男性

≥82kg/女性≥71kg22114.421.40.63(0.33,1.21)男性<82kg/女性<71kg109612.514.80.87(0.62,1.21)特定性别的中位体重22913.019.60.63(0.32,1.23)东方人17,0779.511.20.85(0.77,0.94)黑人506210.011.10.90(0.76,1.07)种族13,5629.711.90.82(0.74,0.92)是17,6979.711.60.84(0.77,0.93)GPIIb/IIIa(指示大事至指示住院完毕)92711.613.80.87(0.60,1.27)是12,1478.210.00.82(0.73,0.93)随机当日服用阿司匹林

502411.814.00.84(0.71,0.98)无139715.817.80.95(0.73,1.24)氯吡格雷

±

阿司匹林未知≥30kg/m2腰围分组51788.910.80.83(0.69,0.99)13,35410.111.90.86(0.77,0.95)<30kg/m2101912.613.40.95(0.66,1.35)BMI分组79789.712.10.79(0.69,0.91)≥100cm96279.611.10.88(0.77,1.00)<100cm95678.210.80.76(0.67,0.87)0.2P值

〔交互〕0.430.860.410.660.040.440.73BMI=体重指数预定义亚组的主要终点(3)[Wallentin2023-3:A]WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057andsupplementarytables全部患者12个月时的KM%主要有效性终点替格瑞洛组氯吡格雷组风险比

(95%CI)p交互p心梗/心血管死亡/卒中,K-M%PLATO(n=18,624)PLATO-侵入性亚组(n=13,408)PLATO-药物治疗亚组(n=5,216)PLATO-STEMI亚组(n=8,430)PLATO-CABG亚组(n=1,261)PLATO-糖尿病亚组

无糖尿病患者(n=13,951)

糖尿病患者(n=4,662)PLATO-遗传学亚组

无CYP2C19功能缺失等位基因(n=3554)有CYP2C19功能缺失等位基因(n=1384)9.89.012.09.310.58.414.18.88.611.710.714.511.012.610.216.210.011.20.84(0.74-0.92)0.84(0.75-0.97)0.85(0.73-1.00)0.85(0.74-0.97)0.84(0.60-1.16)0.83(0.74-0.93)0.88(0.76-1.03)0.86(0.74-1.01)0.77(0.60-0.99)<0.001<0.010.040.020.29<0.05>0.05>0.05<0.050.490.46PLATO:总结*pforinteractionPLATO争论有效性终点结论PLATO争论,与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗1年显著降低心血管死亡,心梗和卒中复合终点(ARR为1.9%，RRR为16%,P<0.001,NNT=54)与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡

(ARR为1.1%，RRR为21%,P=0.001)心血管死亡和心梗的风险均显著降低卒中的风险无显著差异与氯吡格雷相比，替格瑞洛确实定风险下降早期即开头，并在整个为期1年的治疗期中维持PLATO争论,每91例替格瑞洛而非氯吡格雷治疗患者1年，可预防1例心血管死亡(NNT=91)替格瑞洛相较于氯吡格雷的优势，在多个亚组中全都存在WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.BRILIQUE:SummaryofProduct特征s,2023.Supplementto:WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.安全性结果P=0.43HR:1.04(95%CI,0.95–1.13)PLATO争论:主要安全性终点PLATO-定义的总体主要出血(%)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.首次剂量后时间〔天〕105015060120180240300360氯吡格雷替格瑞洛11.2%11.6%P=NS处于风险中的患者数氯吡格雷替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545两组均包含阿司匹林PLATO争论:其他主要出血WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.全部数值均以PLATO标准表示

两组均包含阿司匹林.主要出血非CABG相关的主要出血

主要+次要出血危及生命/致命性出血致命性出血CABG相关的主要出血K-M估量发生率(％/年〕NSP=0.03P=0.008NSNSNSPLATO争论：呼吸困难替格瑞洛相关的大局部呼吸困难为轻度至中度，且不影响药物疗效大局部大事在治疗起始阶段一过性消逝与新发或恶化的心肺疾病无关争论者认为仅有2.2%患者的呼吸困与替格瑞洛治疗相关说明书的留意事项和警告：慎重用于哮喘和COPD病史的患者中BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.

StoreyR,etal.JAmCollCardio.2023;55(Suppl1):A108.E1007.PLATO研究中的呼吸困难，%替格瑞洛(n=9,235)氯吡格雷(n=9,186)P值任何呼吸困难不良事件，%13.87.8<0.001因呼吸困难而停药，%0.90.1<0.001PLATO:室性间歇说明书的留意事项和警告：替格瑞洛慎用于存在心动过缓风险的患者WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.在急性期，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者中≥3秒室性间歇的发生率分别为5.8%和3.6%，1个月后分别为2.1%和1.7%两组的不良临床结果无显著差异(即置入起搏器、

晕厥、心动过缓和心脏传导阻滞)PLATO安全性结果总结与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体主要出血与氯吡格雷相比，替格瑞洛的非-CABG相关性主要出血和主要+次要出血发生率较高与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体致命性/危及生命出血与氯吡格雷相比，替格瑞洛相关的呼吸困难相关大事发生率更高，但大多数大事的程度为轻-中度，且无需治疗可自行缓解替格瑞洛应慎用于心动过缓的高危患者替格瑞洛治疗期间肌酐水平可增加；应在1个月后检查肾功能，此后再依据医疗实践进展常规检查请参考说明书中的全部留意事项和警告WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.合理使用替格瑞洛替格瑞洛在欧洲获批的适应证替格瑞洛与阿司匹林联合，适用于急性冠脉综合征患者预防动脉粥样硬化血栓形成大事(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死[NSTEMI]或ST段抬高心肌梗死[STEMI]);包括承受药物治疗、行经皮冠脉介入(PCI)或冠脉旁路移植术(CABG)BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.诊断治疗UA/NSTEMISTEMI药物治疗PCICABG

假设消逝临床指征，替格瑞洛慎用于以下患者：在替格瑞洛给药24小时内与可导致出血风险增加的药物合用(如,非甾体类抗炎药物(NSAIDs),口服抗凝和/或纤维蛋白溶解药物)禁忌证替格瑞洛的禁忌证对活性成分(替格瑞洛)或任何辅料过敏活动性病理性出血颅内出血史重度肝功能受损与强CYP3A