中药药剂学-注射剂 (2) 课件

注射剂的附加剂Additivesforinjections注射剂的制备Preparationofinjections注射剂的质量控制Qualitycontrolofinjections注射剂的附加剂

Additivesforinjections附加剂：为确保注射剂的安全有效，根据药品的性质加入的其它适宜的物质。要求：对机体无毒与主药无配伍禁忌不影响主药的疗效及含量测定3.作用及种类增溶剂助悬剂或助乳化剂抗氧化剂抑菌剂PH调节剂减痛剂渗透压调节剂增加主药溶解度的方法：①采用混合溶剂或非水溶剂。②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。③在主药的分子结构上引入亲水基团。④加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。⑤加入助溶剂。

一、增溶剂、助溶剂１、聚山梨酯－80吐温－80

用途：增溶挥发油等用量：0.5-1％注意：1)“起昙现象”

2)降压作用及溶血作用

3)减弱苯甲醇、三氯叔丁醇抑菌作用加入顺序:先将被增溶物与之混匀,再稀释２、胆汁(胆酸类的钠盐)增溶作用:较强的界面活性作用品种：牛、猪、羊胆汁，经过加工处理用量:0.5-1％注意:pH>6.93、甘油鞣质和酚性成分的良好溶剂15％～20％。4、其他有机酸及其钠盐、酰胺与胺类二、助悬、乳化剂

质量要求：①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；②耐热，在灭菌条件下不失效③有高度的分散性和稳定性④静脉注射一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。种类助悬：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、吐温-80等乳化：普流罗尼F-68、吐温-80、大豆磷脂等三、防止主药氧化的附加剂

[O]、金属离子失效主药变色、沉淀毒副作用1.加抗氧剂2.通惰性气体加络合物

常用抗氧剂使用浓度(％)适用情况亚硫酸钠0.1-0.2偏碱性亚硫酸氢钠0.1-0.2偏酸性焦亚硫酸钠0.1-0.5偏酸性硫代硫酸钠0.1-0.3偏碱性硫脲0.05-0.2中性／微酸性维生素C0.1-0.2偏酸性/微碱性二丁基苯酚（BHT）0.005-0.02油溶液维生素E0.05-0.075油溶性丁羟基茴香醚（BHA）0.005-0.02油溶性１.加抗氧剂２.通惰性气体：N2、CO2（高纯度）

３.加金属络合剂：

乙二胺四乙酸EDTA

乙二胺四乙酸二钠EDTA-Na2

用量：0.03-0.05％

四、抑菌剂品种：苯酚0.25-0.5％偏酸性三氯叔丁醇0.25-0.5％偏酸性局部止痛苯甲醇1-3％偏碱性局部止痛使用注意:

(1)静脉、脊柱腔注射剂不能用(2)剂量>5ml的慎用(3)加抑菌剂的注射剂仍应灭菌

五、PH调节剂

目的:增加稳定性增加安全性加速药液吸收品种（4～9）盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、磷酸二氢钠

六、减轻疼痛的附加剂

品种:1.苯甲醇1-2%连用产生硬结、影响药物吸收2.盐酸普鲁卡因0.2-1.0%，止痛时间短，碱液中析出沉淀，偶有过敏3.三氯叔丁醇0.3-1%，即有止痛作用，又可抑菌使用注意：要研究确定确属主药本身引起的疼痛才能用，防止掩盖质量问题。

七、调整渗透压的附加剂

血浆渗透压：7.4个大气压（750KPa）285-310低渗等渗溶液高渗

0.45%人体可耐受2.7%附加剂：葡萄糖、氯化钠等

(一)冰点降低数据法

原理:血浆和泪液的冰点均为-0.52℃，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃即成等渗溶液例11%氯化钠的冰点下降度为0.58℃，血浆的冰点下降度为0.52℃，求等渗氯化钠溶液的浓度。

设氯化钠等渗溶液的浓度为x%，

则1%∶x%＝0.58∶0.52

低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式

W:为每100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数；a:为末调整的低渗溶液的冰点降低值；b:为1％等渗调节剂水溶液冰点降低值。（二）氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量（E）:与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量[处方]硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，氯化钠适量，注射用水加至200ml。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠?[解]查表10-3知硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15处方中①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13=0.26g；②盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g×0.15=0.60g；③硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26+0.60=0.86g；④200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g；⑤使200ml上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8-0.86=0.94g。（三）等渗溶液与等张溶液

（isosmotic＆isotonicsolution）等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血)等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液张力原理：公式推导

根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理可得下式：

PNaCl=iNaCl·CNaClPD=iD·CD

P：渗透压i：渗透系数C：克分子浓度，D：被测药物溶血法i值测渗透压公式：PNaCl=iNaCl·CNaClPD=iD·C例5求相当于0.9%氯化钠的无水葡萄糖的等张浓度。解：1）葡萄糖的i值为0.55，氯化钠的i值为1.862）氯化钠分子量58，葡萄糖分子量180

1.86*0.9%/58=0.55*B/180B=9.4%答案：相当于0.9%氯化钠的无水葡萄糖的等张浓度为9.4%注射剂的制备工艺流程中药注射用原料的制备容器的选择与处理配液与滤过灌封灭菌质检印字中药注射剂举例一工艺流程及车间要求

安瓿注射用溶剂中药提取物附加剂检验切割配液圆口滤过洗涤半成品质量检查干燥灌封灭菌质检印字包装成品(一)注射剂车间的设计要求位置选择环境幽静、空气清洁配滤室宜在楼上宜种植大面积草坪，无泥土外露地面周围环境应该开阔宽敞、光线充足。二、房间布局功能分布：注射用水制备室、洗涤室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等布局要求：1考虑生产工艺的衔接2人物要分流生产车间无空气洁净度要求＞10万级或10万级，温度为18℃~28℃，相对湿度50~60%1万级或100级，温度为18℃~24℃，相对湿度45~65%，照度不应低于300LX，噪声不得超过80dB洁净区控制区一般产生区二、中药注射用原料的制备处方组成（配制原料）

1、有效成分有效成分注射液（丹酚酸B注射液）2、有效部位山豆根总碱注射液

按中药化学方法设计工艺提取3、总提取物目前主要的原料

(一）中药的预处理：规定基原、产地，含量及指纹图谱，进行预处理（二）中药注射用原液的制备基本原则:提取综合成分最大限度地提取、保留有效成分去除杂质方法：蒸馏法，水醇法，醇水法，双提法，超滤法1、水蒸气蒸馏法：大蒜注射液、莪术油

挥发性成分蒸馏液、挥发油助滤：滑石粉、硅藻土吐温-80增溶，氯化钠调等渗2.水醇法3、醇水法：与水醇法相似中药粗粉

乙醇提取

醇提液

回收乙醇浓缩水液

水沉，冷藏，过滤精制液4.双提法：中药饮片水煎煮、蒸馏蒸馏液水煎液水醇法精制合并精制液5.超滤法中药(饮片)

滤液

浓缩液

滤液

超滤药液超滤

加水煎煮2～3次，滤过

浓缩至需要量

预处理（用2000～4000转离心或用合成纤维布精制滑石粉板层滤过，除去沉淀物）调pH，抗氧化剂(聚砜膜或醋酸纤维素膜，密闭，294.20kPa)

原理:高分子膜为滤过介质,常温加压优点：水为溶媒，常温操作，成分破坏少，可去除热原，成品澄明度好缺点：设备要求高，投资大，操作及维护较复杂。其它方法

超临界CO2萃取分子蒸馏法透析法大孔树脂吸附法离子交换法等

(三)除去药液中鞣质的方法

水解、氧化、缩合沉淀，影响澄清鞣质鞣酸蛋白局部硬结、疼痛1、明胶沉淀法

原理：鞣质+明胶鞣酸蛋白↓滤除

加醇至75%↓滤除

方法：传统法改良明胶法注意PH4-5明胶吸附黄酮、蒽醌类

2、醇溶液调PH法：碱性醇沉法

原理：鞣质+碱成盐在高浓度乙醇中难溶而滤除方法：中药水提液中加入乙醇，至含醇量达80％，冷藏，滤除沉淀，用40％氢氧化钠调PH至8，过滤特点：彻底，去除有机酸类杂质

注意：其它有效成分的损失

3、聚酰胺吸附法

原理：利用酰胺键对鞣质与其它成分吸附力不同（氢键强弱）分离方法：聚酰胺柱注意：乙醇洗脱浓度三、注射剂的容器和处理方法

treatmentforinjectioncontainers

(一)注射剂容器的种类种类硬质中性玻璃

塑料安瓿西林小瓶单剂量容器（安瓿(ampule)）：直颈、粉末、曲颈、刻痕色点易折安瓿多剂量容器：橡胶塞玻璃小瓶大剂量容器：盐水瓶，聚氯乙烯袋样式（二）容器的质量要求1.安瓿玻璃的组成成分：SiO2及钾、钙、铁等的氧化物分类：

硬质中性玻璃：耐热压灭菌性能好，适用于盛装弱酸性或中性的注射液

含钡玻璃：耐碱件能较好

含锆玻璃：耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀

2．安瓿的质量要求玻璃应无色透明膨胀系数小，耐热性好要有足够的物理强度化学稳定性高熔点较低、易于熔封无气泡、麻点和砂粒3.塑料容器主要成分是热塑性聚合物，含有不定量的增塑剂、填充剂、抗静电剂、抗氧化剂要进行相应的稳定性试验（三）安瓿的质量检查

物理性能检查：外观(裂纹、气泡线、结石)、内应力、折断力等。化学性能检查质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性能装药试验新研制的注射剂时(四)安瓿的割颈与圆口割颈：半拉半揿标准：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短一致圆口：用强火焰灼烧安瓶口，使熔融光滑(五)安瓿的洗涤预处理：去离子水或酸水100℃30分钟目的：使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净方法：甩水洗涤法

气水加压喷射洗涤法气水喷射式安瓿洗瓶机组超声波洗瓶机(六)安瓿的干燥与灭菌安瓿倒置或平放，加盖，放入烘箱中120-140℃干燥2小时以上盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿须150~170℃干热灭菌2小时。四、注射剂配液与滤过

（一）配液1、原辅料质量要求与投料量计算

（1）质量要求：中药材:

国家药品标准，选用优质正品有效成分、有效部位：符合专门制订的质量标准总提取物或精制液：符合专门制订的质量标准辅料（附加剂）：符合注射用，药用（2）投料量计算

①按有效成分、有效部位百分含量计算②按总提取物的百分浓度结合指标成分含量计算③按药材比量法（药材g/ml），限于老品种

2、配液用具的选择与处理3、配液方法

①稀配法：直接配至所需浓度应用：有效成分小批量注射液精制液

②浓配法：原料配成高浓度过滤或加热冷藏处理配至所需浓度活性炭:脱色、助滤、除杂、除热原用量0.1～1％，加热煮沸注意：对生物碱类、黄酮、挥发油等的影响应用：有效部位、总提取物，大批量（二）注射剂的滤过

1、滤器、滤材选择及处理粗滤：砂滤棒、板框滤器等

助滤剂：针用活性炭精滤：垂熔玻璃滤器、微孔滤膜、超滤器垂熔玻璃：3号常压过滤，4号减压过滤砂滤棒：中号规格，粘度高、浓度大微孔滤膜：0.60～0.80μm2、滤过装置

（1）高位静压滤过装置（2）减压滤过装置（3）加压滤过装置

五、注射剂的灌封灌注药液封口（拉封，顶封）

注意:1.灌封应在同一室内进行

2.剂量准确,药液不沾瓶颈口

3.注入量可比标示量稍多

4.熔封严密，不漏气，顶端圆整，光滑，无尖头或小泡。１、手工灌封：灌注药液：可调定量灌注器1-10ml注意药液勿粘安瓿颈壁，防止焦头。封口：酒精或汽油封口机，单火焰或双火焰，拉封２、机械灌封：自动灌封机

切-洗-灌-封联动机。批评大家灌封操作可能出现的问题及其原因①剂量不准确:剂量调节螺丝松动②封口不严密:火焰不够强③出现大头(鼓泡):火焰太强，位置低④出现瘪头:安瓿不转动，火焰集中一点⑤焦头:药液沾颈六、灭菌与检漏：灭菌：流通蒸气或煮沸

1～5ml100℃30min10～20ml100℃45min检漏：有色溶液七质量检查

1、装量检查2、可见异物检查（1）人工灯检:取供试品，置检查灯下距光源约20cm处，先与黑色背景，次与白色背景对照，用手持安瓿颈轻轻翻动药液，在与供试品同高的位置，相距约15—20cm处，用目检应符合规定

（2）半自动检查机，光电自动检查机

3、热原检查

4、无菌检查

其它八印字、包装九、中药注射剂举例三尖杉酯碱注射液当归注射液止喘灵注射液消痔灵注射液参附注射液三尖杉酯碱注射液[处方]三尖杉酯碱1000mg，丙二醇20ml，酒石酸500mg，4%氢氧化钠适量，注射用水加至1000ml。[制法]将酒石酸溶于少量热注射用水中三尖杉酯碱溶于丙二醇，倒入酒石酸溶液加注射用水至近总量4%氢氧化钠调至pH3.6～4.2，加入注射用水至1000ml。石棉板预滤、4号垂熔玻璃漏斗滤至澄明氮气灌封，100℃灭菌30min当归注射液[处方]当归50g、苯甲醇10ml、氯化钠8g注射用水加至l000ml。[制法]水蒸气蒸馏法收集重蒸馏液约800ml，备用药渣水提醇沉得滤液滤液与上述蒸馏液合并加苯甲醇l0ml，氯化钠8g，加注射用水至1000mlG3垂熔玻璃漏斗滤过灌封于2ml安瓿中，灭菌100℃30min即得。

止喘灵注射液

【处方】麻黄洋金花苦杏仁连翘【制法】水煎两次，1小时，0.5小时，浓缩至约150ml，醇沉两次，70%，85%，滤液浓缩至约100ml加注射用水稀释至800ml，调节PH值，滤过，加注射用水至1000ml参附注射液红参93.7g附片156.25g丹参156.25g注射用水至1000ml[制法]（1）人参提取粗粉75%乙醇回流3次,2h醇提液回收乙醇浓缩浓缩液6-7倍醇沉（80%）冷藏，过滤醇液回收乙醇，浓缩水沉，冷藏过滤精制液（灭菌冷藏备用）（2）附片、丹参提取粗粉或饮片水煎提取3次，1.5h，浓缩水提浓缩液醇沉3次3-4，5-67-8倍，冷藏过滤，回收乙醇，浓缩浓缩液水沉，冷藏，过滤精制液（灭菌，冷藏备用）（3）配液

人参提取液（质检）附、丹提取液（质检）合并+生理盐水至1000ml

调pH6.5（质检）精滤，灌装热压灭菌质检包装成品