05 新药的临床研究与评价

第5章新药的临床研究与设计

Page51-78莆田学院医学院药学系阮志鹏副教授新药的临床研究，指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinicaltrial)和生物等效性试验(bioequivalenttest)。

第1节药物临床试验质量管理规范（GCP）

一、GCP形成的背景1.二战细菌毒气实验2.1947年《纽伦堡法典》3.1964年《赫尔辛基宣言》4.1983年WHO制定GCP指南二、GCP在中国的形成与发展三、中国GCP的要点（一）药物临床实验前的准备与必要条件（二）受试者的权益保障1.知情同意书的意义2.知情同意书的内容3.伦理委员会的组成与职责必须让受试者知情，即获得参加某种临床试验有关的必要信息，包括：1.试验目的及新药背景2.试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留取量及频度、用药量、方式及时间、观察时间3.试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊4.试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对疾病的影响5.自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复6.补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补偿（或保险赔付）7.保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。其全名不出现在所有的记录中8.信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等、必须及时告知，受试者有权考虑退出试验知情同意书的语言和文字文字必须是受试者的母语语言应深入浅出、通俗易懂尽量少用专业术语知情同意书的签署原则上由受试者本人签字无能力表达或阅读者，由法定代理人签字或见证人签字研究者也必须签字，并注明日期知情同意书的签署过程应做到：1.信息的全面告知2.取得受试者的充分理解3.受试者应具备同意的能力，否则应由法定代理人签署4.自由同意，不给压力（无引诱，不强制）3.伦理委员会的组成与职责伦理委员会的组成：①应有从事非医非药相关专业人员②应有法律专家③应有其他单位人员④应有不同性别委员⑤不少于五人必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票。伦理委员会的职责制订SOP，即审批程序1.研究者、申办者需提交的资料：1）SFDA批件2）中央、省药检部门或药厂的药检报告3）研究者手册4）研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简历）5）知情同意书样本6）病例观察表2.定期或不定期召开审议会。审议内容：

1）研究者

2）研究方案

3）知情同意书

4）严重不良事件

5）研究方案或知情同意书修改应有会议记录，并保存至试验结束后五年3.主要研究者审议内容：1）资格2）研究临床新药经验3）有无时间及权利4）是否具备必须的研究设施5）参与人员的资历4.研究方案审议内容：1）受试者获益是否大于风险，安全性有无基本保证2）方案是否合理、可行包括：适应症、入选及排除标准、给药方案设计、安全性监测指标、终止试验条件5.知情同意书审议内容：必须让受试者知情，即获得参加某种临床试验有关的必要信息，6.审议严重不良事件：主要研究者及时向伦理委员会通报，伦理委员会召开特别会议审理：

1.判定和试验药物的关系

2.决定：修改研究方案暂停试验终止试验7.审议研究方案、知情同意书的修改研究方案、知情同意书经IEC批准定稿后，原则上不能做任何修改，如确需修改必须重新向IEC申报。8.审议结论1）同意2）作必要修改后同意3）不同意4）终止或暂停先前批准的临床试验上述结论由到会委员经讨论后投票决定，并签字。参与临床研究的委员不能投票。上述审议内容及结论通过IEC审核表，由主任委员签发生效，才能正式开始临床研究。审核表

伦理委员会

北京协和医院（三）GCP－试验方案试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施GCP－试验方案制定试验方案的原则：科学性伦理性可操作性高效性GCP－试验方案试验方案的内容:23项（一）试验题目；体现药物体现适应症体现试验基本设计体现试验分期体现试验目的（二）试验目的，试验背景目的：探索性试验，确证性试验安全性（通用性比较强）有效性（不同药物要求不一样）药代动力学特征人体耐受性试验剂量探索GCP－试验方案GCP－试验方案（二）试验目的，试验背景试验背景：已有与人体试验相关的临床前和临床研究资料，包括临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能GCP－试验方案（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址GCP－试验方案（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平平行，交叉，析因设计，成组序贯设计对照：阳性对照安慰剂对照空白对照剂量对照）随机（中心随机，中心分层随机）开放，单盲，双盲GCP-试验方案（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法标准：有出处，考虑可操作性筛选受试者的步骤：先简单后复杂各中心受试者分配的方法：与试验设计有关GCP-试验方案（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数同时满足两个要求取高值：法规要求，统计学要求影响因素：设计的类型主要指标的性质（测量指标或分类指标）临床上认为有意义的差值检验统计量检验假设Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率GCP-试验方案（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等GCP-试验方案（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密封：指容器密封以防止风化、吸潮、挥发及异物进入熔封或严封：指将容器密封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：指不超过20℃冷处：指2—10℃常温：指10－30℃ 相对湿度：45－75％

GCP-试验方案（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；

（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；

（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；

（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；

（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；GCP-试验方案（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择（十七）数据管理和数据可溯源性的规定（十八）临床试验的质量控制与质量保证（十九）试验相关的伦理学

GCP-试验方案（二十）临床试验预期的进度和完成日期（二十一）试验结束后的随访和医疗措施（二十二）各方承担的职责及其他有关规定（二十三）参考文献（四）研究者的职责主要研究者（PI）的条件：专业技术职称和行医资格试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备GCP-研究者的职责研究人员职责：与申办方、统计方一起制定试验方案熟悉方案熟悉试验药物及相关背景资料执行方案：知情同意，筛选受试者，治疗、随访受试者，真实、准确、完整、及时、合法记录数据保护受试者的合法权益，出现不良事件及时记录、处理、报告（SAE）接受合理的监查、稽查、视察、核查保管各种资料（五）GCP-申办者的职责申办者的职责：向研究者提供研究者手册（包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据）及各种相关的资料，并及时更新与研究方、统计方一起制定试验方案提供试验经费提供符合试验方案的药物（包括试验药和对照药）、试验材料GCP-申办者的职责申办者的职责：任命合格的监查员对临床试验质量进行监查组织稽查申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。GCP-监查员的职责监查员：申办者任命并对申办者负责的具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据GCP-监查员的职责监查的目的：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规GCP-监查员的职责监查员的职责：

在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件（人、设备、设施、病源、病种）所有受试者的知情同意书，试验的进展状况，确认入选的受试者合格确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案GCP-监查员的职责监查员的职责：核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正（六）GCP-记录没有记录就没有发生原始病历（门诊病历）：原始文件，数据来源，完整保存病历报告表（CRF表）：便于数据规范填写，便于统计，便于申办方保存（药物上市后5年），为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名受试者的代码确认表（研究者确认）GCP-记录临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上检验报告上有受试者姓名日记卡真实、准确、完整、及时、合法记录数据没有逻辑错误异常数据的核实数据的修改（七）GCP-试验药物管理不能销售适当包装与标签：仅用于临床试验记录：运输、接收、分发、回收、销毁数量：接收、使用、回收、销毁均有数量记录药物保管：专人管理，合适的设施和条件，保管环境的记录（温度、湿度）药物发放：遵循随机原则剩余药物的处理：退回申办者或在申办方的参与下监督销毁，作好记录（八）GCP-临床试验的质量保证

资格（机构、人员）制度（人员职责、工作要求）规范（技术性要求）SOP（工作程序，操作程序），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。急救预案质控（专业质控，医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察）环节质控（九）GCP-多中心临床试验的组织管理

共同讨论认定方案启动会议，中期会议同期进行临床试验各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求以相同程序管理试验用药品GCP-多中心临床试验的组织管理用同一试验方案培训统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验第2节新药的I临床试验与设计

新药的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验,I临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。

II临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量；

Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。

Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。一、I期临床试验

I期临床试验(phaseIclinicaltria1)的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。

(一)I期临床试验研究计划的制定新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。

(二)受试者签署知情同意书I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。

(三)耐受性试验耐受性试验(tolerancetest)一般在健康志愿者中进行。(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。

(2)确定最小初试剂量初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1／10开始。

(3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。（四）药代动力学研究

1．研究计划

2.研究方法质控要求应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。（1）灵敏度（2）专属性（3）回收率（4）重现性

3.药代动力学研究总结要求

二、Ⅱ期临床试验

(一)Ⅱ期临床试验的主要目的确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。

(二)Ⅱ期临床试验前的准备工作

1．选择临床试验负责单位与主要研究者。

2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。

3．制定临床试验方案。

4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。

5．试验方案需获本单位伦理委员会批准。

6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。

7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。

8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。

9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。

10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。

(三)多中心临床试验的质量控制要点

1．负责单位的条件

2．参加单位的条件

3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训

4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施

5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用

(四)临床试验设计的原则Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性(representativeness)，重复性(replication)，随机性(randomization)和合理性(rationality)。代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。

(五)Ⅱ期临床试验设计

1．对照试验新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlledclinicaltrial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigationalnewdrug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standarddrug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。

(1)无效假设与二类误差:统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，可称之为概率(probability)，这就是统计学上的无效假设(nullhypothesis)。临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示。临床试验中的Ⅱ类误差即为假阴性误差，用β值表示。

(2)无对照试验与历史性对照的问题:无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。(3)常用的对照试验设计：包括平行对照试验与交叉对照试验。

2．随机化设计对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。

3．盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blindtrialtechnique)，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(doubleblindtechnique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(singleblindtechnique)试验。

4．安慰剂安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。

5．病例选择与淘汰标准临床试验前，应规定病例选择标准(inclusioncriteria)与淘汰标准（exclusioncriteria)在试验过程中不得任意取舍病例。

6．药效评定标准我国临床疗效评价(assessmentofresponse)一般采用四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinicalrelief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率(％)。

7．病人的依从性临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。

8．临床试验的病例数估计

(1)根据统计学要求估计病例数

(2)按专业要求估计病例数

(3)按照新药审批要求完成病例数

9．不良反应评价临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。七级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，不大可能有关，可能无关，无关及无法评价。五级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关。

10．原始记录与临床资料的统计处理临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。临床研究资料有计数资料与计量资料两类。三、Ⅲ期临床试验

Ⅲ期临床试验(phaseⅢclinicaltrial)是扩大的临床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的Ⅱ期临床试验的基础，进一步完成300例的Ⅲ期临床试验；Ⅲ期临床试验的设计原则及要求一般应与Ⅱ期临床试验一致，但并非必须用盲法。四、Ⅳ期临床试验

Ⅳ期临床试验(phaseⅣclinicaltrial)：，即上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketingsurveillance）。

Ⅳ期临床试验可包括以下内容：

(1)扩大临床试验

(2)特殊对象的临床试验

(3)补充临床试验

(4)不良反应考察——实例分析某透皮贴剂Ⅱ期临床试验设计：探索治疗作用研究目的：比较试验药、安慰剂、阳性药的疗效和安全性分组：试验药（30cm2

）、安慰剂、阳性对照疗程：12周

——实例分析探索剂量研究目的：评价四种剂量（10、20、30、40cm2）的贴片与阳性药比较的安全性和有效性。分组：10cm2、20cm2、30cm2、40cm2、阳性药疗程：6周双盲

——实例分析探索剂量研究目的：评价三种剂量（10、20、30cm2）的贴片与安慰剂比较的安全性和有效性。分组：10cm2、20cm2、30cm2、安慰剂疗程：12周双盲

12周开放，剂量调整平行剂量-效应研究

28周开放，固定剂量

——实例分析Ⅲ期临床试验设计：疗效验证研究目的：比较试验药（Ⅱ期已确定剂量）、安慰剂、阳性药的疗效和安全性分组：试验药（30cm2

）、安慰剂、阳性对照疗程：12周

第3节人体生物等效性试验的设计生物利用度比较试验的目的：通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性，推断两者是否具有相同疗效和不良反应，是评价新制剂的安全性和有效性的重要参数。考察制剂，而非主药制剂主要影响