临床疗效研究

第四章临床疗效研究实验性研究基本概念临床试验研究立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原则第一节实验性研究基本概念关于坏血病的防治实验18世纪，人们对坏血病和VitC都还没有足够的认识。1747年，James

Lind，英国海军外科医生，进行了流行病学史上第一项实验性研究。在Salisburg船上照顾12名坏血病人。在常规饮食的基础上，12人，分成6组，每组2人，分别补充不同的饮食添加剂：1组 2组 3组 4组 5组 6组肉蔻合剂苹果汁 芳香硫酸盐 空腹 海水1夸特 配剂,25滴/ 服醋 半品脱次,3次/日 2匙柑橘2个柠檬1个几乎完全康复Lind指出，含枸橼酸的水果治愈了坏血病,并有可能预防坏血病。直到1920年，坏血病才被认为与饮食缺陷有关。实验人群随机分组实验组对照组干预措施有效应无效应有效应无效应abcd

a a+b

cc+d流行病学实验性研究的结构模式对照措施随访随访现在将来比较实验性研究的基本特点1.前瞻性研究即必须直接跟踪研究对象2.干预措施给予实验组某种疫苗、药物、保健设施3.随机分组研究对象随机分为实验组和对照组4.平行对照设立平行的实验组和对照组实验性研究分类（一）按研究对象和处理单位划分社区试验

community

trial

非病人预防性试验—

观察预防措施效果干预试验

—

验证病因作用临床试验 clinical trial 病人图1 社区试验研究的结构示意图研究对象：未患所研究疾病者，

以人群个体为基本观察单位，一般在高危人群中进行。研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。2研究对象：病人（住院病人或非住院病人）以个体病人为研究单位进行分组研究目的：考核某种药物或治疗方法的效果和评价（二）按所具备设计的基本特征划分平行随机化对照试验前瞻性 干预措施随机分组 平行对照类实验类实验 quasi-experiment一项实验研究缺少流行病学实验研究的一个或几个特征，这种实验就叫类实验，或半实验(semi-experiment)。（1）不设对照组（2）设对照组，但不是随机分组的。可用于临床试验和社区试验研究。常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况下。自身前后对照与已知的不给措施的结果比较实验性研究基本概念临床试验研究立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原则临床疗效评价研究设计内容和原则(1)有明确的研究目的和检验假说(2)确定具有临床意义的最小疗效疗效考核指标(根据临床重要性、实用性和可行性)(3)明确规定研究对象的条件(入选标准和排除标准)(4)正确设立对照组、进行随机化分组(5)计算出需要研究的病例数（计算样本大小）(6)订出治疗方案（所采用的干预措施、步骤和时间，中止治疗的原则）(7)采用盲法原则(8)选用正确的统计分析方法(9)对结果作出正确的解释第二节 立题依据一、临床试验的设想来源根据基础研究、临床研究和流行病学研究，所获有关疾病的病因、危险因素和发病机制以及预后因素，进而提出防治的设想。心脏前后负荷 - 心力衰竭；高血压 - 脑卒中通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法。

帕金森症病人—神经症状改善金刚烷胺预防流感同时二、遵循医学伦理原则（一）赫尔辛基宣言1964年第13次世界卫生大会通过1983-2008，5次世界卫生大会修订涉及人体生物医学研究的伦理准则定：凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础上，证明对患者有效和安全，方可进行人体试验，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。P.46（二）药物临床试验质量管理规范goodclinicalpractice,

GCP中国药品监督管理局 1999年颁布中国食品药品监督管理局 2003年重新颁布是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察稽查、记录、分析总结和报告，是为了保证临床试验数据的科学、可靠以及受试者的权利和安全而制定的临床试验的标准。P.47（三）遵循人道主义原则科研设计要严谨,要经过多次反复试验证明措施对人体无害后,

才能运用于人,

或出现某些有害作用后及时消除,这样就是坚持人道主义原则了。实验性研究基本概念临床试验研究立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原则第三节 研究设计的基本要素一、研究对象二、研究因素三、效应指标原发性高血压病人舒张压≥90mmHg随机分组对照组安慰剂试验组新降血压药平均血压下降值平均血压下降值研究对象研究因素效应指标（一）研究对象的来源来自哪一（些）地区？哪一级医院？门诊病人？住院病人？（二）选择研究对象的标准诊断标准、纳入标准、排除标准一、研究对象一、研究对象（二）选择研究对象的标准1.诊断标准国际疾病分类标准、全国性学术会议规定的诊断标准自行拟订标准2.纳入标准对该试验反应较为敏感的病人。3.排除标准3.排除标准估计处理有害于某种特殊的病人;病情复杂、严重、需抢救的病人;病人已采取其他某种措施，估计对所采取的试验措施效应有影响者。同时患另一种可能影响本试验效果的疾病。还应考虑病人的性别、年龄、健康状况、某种特殊情况（如怀孕、哺乳等）及合作程度等。例如,考核抗菌药物疗效病人入选标准：–

成年人，18～65岁；经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；细菌学证实，即致病菌培养阳性；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人需知情同意等。考核抗菌药物疗效病人的排除标准：药物或食物过敏史者；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；造血功能障碍（特殊情况例外）；妊娠及哺乳期妇女；精神状态不能很好合作者；正在应用其它抗菌类药物者等（三）选择研究对象的重要原则1.研究对象能从临床试验中受益2.研究对象的代表性3.研究对象的依从性（四）研究对象的样本量根据具体设计方案估计样本量二、研究因素2．区分研究因素和非研究因素3．研究因素应当标准化一种药物一个剂量单因素设计多个剂量多因素设计多种药物单个剂量多个剂量多因素设计多因素多水平设计1.

确定单因素或多因素及不同水平考核某种药物或治疗方法的疗效时，药物或疗法—研究因素（处理因素）影响疗效的其他因素—非研究因素（非处理因素）如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等。病人分组试验--

研究因素不同非研究因素均衡一致3.研究因素应当标准化在整个试验过程中研究因素应始终如一，保持不变。试验药物的批号、生产厂家、剂量、疗程、保存方法手术和操作的熟练程度护理程序和内容中药的产地，采集季节以及制备方法三、效应指标药物手术某病病人处理因素受试对象效应指标病程的长短痊愈结局

有效效应

病死存活选用合适的效应指标三、效应指标（一）选择效应指标的原则（二）选择合适的效应指标心动过速发作次数血栓形成倾向心肌收缩性硝酸甘油酯消耗量血脂降低水平（一）选择效应指标的原则1.关联性所选指标与本次试验的目的有本质的联系。例：观察某药物治疗冠心病的效果下列都是治疗的效应指标吗？心绞痛发作次数疗效关联指标疗效非关联指标预防冠心病的关联指标——2．特异性选用的指标既要与研究目的有本质联系，同时又不受其他因素干扰影响。光疗法 新生儿黄疸 光疗效果？特异指标：用黄疸测量计测定黄疸数字的变化癌胚抗原—筛查癌症的指标，不具备高特异性消化道炎症 血液中的癌胚抗原3．客观性选用易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标。一般来说，化验室的检查结果物理学检查结果病理学的诊断意见细菌学培养结果比单纯的临床诊断更为客观可靠。4．灵敏性指选用的指标能灵敏地显示研究因素的试验效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果。观察指标：临床症状、体征、血红蛋白、血清铁蛋白含量的变化。5．真实性和可靠性真实性——指观察值（或均值）与真值接近的程度，主要受系统误差影响。可靠性——指重复观察时，观察值与其平均值接近的程度，其差值属于随机误差。一般应注意以下关系：①客观指标优于主观指标如：体征、化验、Ｘ光检查、病理检查、心电图等优于自觉症状、主诉等。②计量指标优于计数指标计量指标能反映处理效应的细微差别，或节省实验例数和检验次数。将计数指标改为半定量指标也是一大进步，（二）选择合适的效应指标③变异小的指标优于变异大的指标④动态指标优于静态指标如：体温、疗效、免疫水平、体内激素水平变化等，可按时、日、月、疗程、年龄等作动态观察。⑤必要时计量指标也可以作计数指标统计如：治疗后某计量指标由异常转为正常范围的人数统计或相反。⑥所选的指标要便于统计分析⑦选用成组配套的指标，可起到相互补充和相互核查的作用。实验性研究基本概念临床试验研究立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原则第四节 研究设计的基本原则对照 control随机化 randomization重复 repetition盲法 blinding一、对照的原则（一）影响临床试验结果的因素不能预知的结局霍桑效应安慰剂效应向均数回归现象潜在的未知因素的影响（二）设置对照的意义科学地评定药物疗效或措施效果；排除非研究因素对疗效的影响；确定治疗的毒副反应的正确方法。(三)

对照的类型1.根据对照组所接受治疗性质ｌ）空白对照blank

control２）安慰剂对照

placebo

control３）标准对照standard

control2.根据对照组的设置方式根据对照组和试验组的时间关系平行对照试验自身前后对照研究交叉对照试验根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价不同病例组的前后对照（历史性对照）3.根据对照组选择方法1）随机对照randomized

control2)

非随机对照

non-randomized

control二、随机分组（一）目的和意义随机化分组 两组具有相似的人口学特征、临床特征和预后因素（二）随机化分组方法1.简单随机化2.区组随机化3.分层随机化ｌ．简单随机化２．区组随机化３．分层随机化按照研究对象的不同特征先进行分层，在每一层内再进行简单随机化分组，使试验组和对照组的均衡性提高。分层因素选择：（1）所研究疾病或其并发症的危险因素；（2）对所研究疾病的预后有明显影响的因素；（3）遵守最小化原则。对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用分层随机分配。病因： 风湿性心脏病与非风湿性心脏病；心脏大小：心胸比例

≥0.50 和

<0.50;病程： 心房纤颤病程≥6个月

及

<6个月。（一）估计样本量的决定因素研究因素的有效率显著性水平（α）把握度（1-β）4.单侧检验与双侧检验（二）样本量的估计方法三、重复的原则比较试验组和对照组间均数差别：d

：研究者期望的试验组与对照组均数的差值；Zα：显著性水平α相应的标准正态差；Zβ：

β相应的标准正态差。d

2式中 n1和n2分别为试验组和对照组的样本数，并假定相等；2(

z

z

)2

2n1

n2

)/

22221δ：估计的标准差；

2

(

举例:

一项通过降低饮食中盐摄入量以降低血压值的研究，将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为12与10.3mmHg,设α＝0.05，β=0.10

（双侧），两组血压差为

5mmHg,各组需多少高血压病人做正式试验？

105.1

105522(1.96

1.282)

2

125.05n1

n2

2

(122

10.32)/2

125.05d=5Zα=1.96；

Zβ=1.282;

代入公式，得：故可认为每组需105个病人做正式试验。式中n1

和n2分别为试验组和对照组样本数，P1为试验组有效率P2为对照组有效率P1、

P2

可从文献或预试验中获得。由于研究对象失访不易控制，一般可适当增加5％样本数。(

p

p )21 2n1

n2

[z

2

p(1

p)

z

p

(1

p

)

p (1

p )]21 1 2 2比较试验组和对照组间率的差别p

(

p1

p2)

2举例，用A、B两药物（其中一种为对照药）治疗慢性支气管炎病人，经预试验，A药显效率为65%，B药为45%，设α＝0.05，β=0.10,双侧检验，为使两药疗效的差别有显著性，在正式试验中，每组需要观察多少病人？(0.65

0.45)2本例 p

(0.65

0.45)2

0.55,Zα=1.96；

Zβ=1.282;代入公式，得：[1.96

2

0.55

0.45

1.28 0.65

0.35

0.45

0.55]2n

故可认为每组各需要观察

128

个病人。P.87 附表4-2， 每组需130个病人等效性试验样本量的估算n

2

P(

1

P

) f(

,

)d

2P

:

预期总的有效率； d

:

两组有效率的容许误差 ；规定

、

，

f

(

,

)

(

Z

Z

)2

,

或查

f值表，得到

f

(

,

)例：设某进口药物的有效率为70%，现国内研制了该新药，欲进行临床试验，以进口药为对照，希望国内研制的新药疗效与对照药疗效一致，如试验药与对照药在α＝0.05水平最多相差10%，可被接受，β=0.20，问要多少病人进行试验？P=0.70d

=0.1α＝0.05

β=0.20查表f(α,

β)=

7.90.12n

2

0.7

0.3

7.9

331.8

332每组需要各观察332个病人。(1.96+0.842)2按照新药审批要求完成病例数新药：我国未生产过的药品，亦包括已生产的药品增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型。按照药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类。第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类新药需进行临床验证。P.133临床试验的分期P.133Ⅰ期临床试验：进行临床药理学和人体安全性评价。

观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验 （国内Ⅱ期第1阶段）随机盲法对照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性（不良反应），推荐临床用药剂量。Ⅲ期临床试验：

（国内Ⅱ期第2阶段）扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用。Ⅳ期临床试验：

（国内Ⅲ期）药物批准上市后进行的监测，是对已在临床广泛应用的新药考察疗效和不良反应。各期临床试验的基本要求分期研究内容受试者试验例数与要求备注Ⅰ耐受程度，药代动力学健康志愿者不少于

10

—

30例必要时可包括病人Ⅱ随机盲法对照试验病人试验、对照不少于

100

对随机盲法对照设计Ⅲ扩大的多中心(>3)

临床试验病人试验组不

少于300

例、对照组不少于

100

例第一类避孕药需1000

例Ⅳ上市后监测（一、

二类）病人开放试验

2000例以上某些新药可不做第四类新药：病例数不少于100例，对照不少于30-50例。第五类新药：应不少于数十例。四、盲法的原则 blinding（一）采取盲法的意义为了正确评价治疗措施的效果，避免由于研究对象知道自己的治疗情况或研究者知道研究对象的分组情况，主观因素的作用而产生信息偏倚。（二）盲法的类型单盲 single blind：病人双盲 double blind：病人、医护人员三盲 triple blind：病人、医护人员、资料分析者非盲（开放）试验 open trial每个病人接受何种措施？不知道实验性研究基本概念临床试验研究立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原则同期随机对照试验交叉设计试验析因设计序贯试验第五节 临床试验设计的类型

(1)同期随机对照试验concurrentrandomizedcontroltrials, CRCT盲法随访病例总体选取样本随机分配试验组对照组有效有效无效无效试验措施对照措施对两组对象同时处理和随访交叉设计试验crossoverdesign

trial从病例总体选取样本有效有效无效无效盲 法 随 访样本节约1/2避免延滞效应病种范围有限随机分配有效无效

期无效洗脱期试验组试验措施对照组对照措施试验组试验措施脱对照组对照措施常用于同一药物两种或多种配方的临床试验。每个受试者顺序接受两种处理，

有洗脱间期。有效 洗多种处理因素交叉形成不同的处理组合对他们同时评价。例如，A、B两种药，交叉形成4种组合分四组：A、B两药合用单用

A药单用

B药A、B

两药均不用将受试者随机分配到这4个处理组种，可以评价A药或B药的独立作用以及A、B两药的联合作用。析因设计factorial

design序贯试验sequential

trial对陆续或序贯进入的每一批受试者获得结果数据后，及时分析主要指标，一旦可以作出结论就停止试验。优点：事先不固定样本数，或设定最大样本量，所需样本量少于其他方法。缺点：仅适用于单指标的试验，如观察疗效系多指标者，应将其综合成单指标。成组序贯试验设计：国家

一类新药神经生长因子（NCF）治疗化学品中毒引起的周围神经炎的Ⅱ期临床试验中，采用了成组序贯试验。设计了总样本含量240名，分5段，每段48例，每结束一段对主要疗效指标及安全性进行分析。此时，K=5，名义水准取α’

=0.0158（

α

消耗函数计算方法）。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使Ⅰ型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的Ⅰ型误差不超过预先设定的水准（比如α

=0.05）第五节 临床试验设计的类型

(2)类试验的设计同期非随机对照试验自身前后对照研究历史性对照试验实验性研究基本概念临床试验研究立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原则第六节 资料整理与统计分析（1）１．根据资料性质，选用统计学方法如：计数资料、等级资料——

2检验、非参数检验计量资料——