糖中羟基保护基的性质、应用和脱去

糖中羟基保护基的性质、应用和脱去

糖中有许多类似的氨基酸。在化学合成中，应考虑区域选择性和三维选择性。保护和恢复是改善区域选择性和立体选择性的重要方法之一。因此，在糖的合成中起着重要作用。最常用的抗胆红素保护基主要包括三种类型：酯、醚、环己或环己。不同的保护基的应用、引入和移除方法也不同。作者总结了糖中羟基的保护和恢复方法。1三叶树1.1乙酰基的脱除乙酰基是最常用的羟基保护基.常将糖和乙酸酐在吡啶(或其他叔胺)中于室温下反应.有时用醋酸钠或醋酸钾作催化剂.该保护基比较活泼,对羟基的保护几乎没有选择性.乙酰基在酸性条件下不太稳定,会发生迁移.如在乙酸中2,3,4,3′,4′-五乙酸糖酯的C-4位乙酰基会迁移到C-6位,异构化成2,3,6,3′,4′-五乙酸糖酯.可用三氟乙酰基代替乙酰基来避免乙酰基迁移.三氟乙酰基可在温和的条件下引入和定量脱去而不影响乙酰基、苄基等,且三氟乙酰酯能够忍受糖基化条件.乙酰基的脱去一般在碱性条件下进行,最常用的是NH3/MeOH的氨解和甲醇阴离子催化的甲醇解(如NaOMe/MeOH体系)的方法.李雯等首次用二丁基氧化锡在中性条件下选择性脱去乙酰基,而不影响酯类、醚类、缩醛或酮类保护基.1.2-d-呋喃糖的合成碳酸环酯最大的优点在于对酸性试剂稳定,可承受强酸性溶液中水解除去异丙叉保护基的条件.碳酸环酯化试剂主要有:光气/吡啶、氯甲酸酯/氢氧化钠水溶液、氯甲酸对硝基苯酯/吡啶、碳酸二乙酯或二苯酯/碳酸氢钠等.由甲基β-D-呋喃葡萄糖苷-5,6-碳酸酯制备D-赤藓糖就是利用了碳酸环酯对酸性试剂的稳定性:碳酸环作保护基还可避免邻基参与作用.Wright等用碳酸环作保护基合成α-D-呋喃核糖-1-磷酸,避免了生成由邻位效应引起的具有β-构型的产物:碳酸环酯对Br2、Pb(OAc)4、HBr/AcOH和H2-Pd等稳定,但是对弱碱水解条件敏感,可在碱性条件下水解除去碳酸环酯.1.3甲基--d-吡喃葡萄糖苷的合成新戊酸酯类一般用来选择性保护伯羟基.常用新戊酰氯和糖中伯羟基直接反应进行新戊酰基化.但有时仲羟基也被酰化,且是有选择的,多见于C-3位仲羟基被酰化.而对甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷进行新戊酰基化时,生成C-6与C-2位新戊酰基化的产物,如是甲基-α-D-吡喃半乳糖苷,则生成C-2、C-6位和C-3、C-6位酰化的两种产物:新戊酸酯保护基可以通过Bu4NOH在20℃条件下脱去.1.4试剂n,n-二甲基甲基针对有限的羟基保护基团,Komba等提出了一种新的保护基团-UCP(氨基酸聚合衍生物).利用UCP聚合度的不同对不同的羟基分别进行保护,最终用Edman降解可使聚合度不同的UCP依次脱去,游离出特定的羟基.该方法减少保护基的种类和数量,避免了不同的试剂环境对其他保护基的影响.试剂及条件:(ⅰ)mono-UCP,氰尿酰氯,吡啶,40℃,2h,90%.(ⅱ)80%醋酸溶液,60℃,2h,79%.(ⅲ)tri-UCP,吡啶,40℃,2h,65%.(ⅳ)乙酸酐,吡啶,40℃,2h,91%.(ⅴ)四步a:含20%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液,室温,20min.b:Edman试剂PITC,N-甲基吗啉,室温,30min.c:三氟乙酸,二氯甲烷,室温,30min.d:叔丁氧基甲酸酐Boc2O,标准碳酸钠溶液,N,N-二甲基甲酰胺,室温,30min,总收率69%.2烷基2.1苄基醚的合成引入苄基经典的方法是将反应物与过量的苄基卤和粉末状氢氧化钾高温共热.后经改进,在DMF溶液中,用Ag2O催化在室温下即可苄基化,同时对于部分乙酰化的反应物不会伴随脱酰基现象,但仍需过量的苄基卤和氮气的保护.如利用相转移催化剂形成苄基醚时,无需惰性气体保护和无水条件,且操作过程和后处理较易,但收率较经典法低.借助于金属有机锡化合物可有选择性地引入苄基.Bu2SnO和糖环上相邻的两个羟基形成环状中间体,然后再与苄基卤反应即可在特定位置引入苄基:董奇志等用浓氢氧化钠作碱性试剂及载体,在相转移催化剂存在和微波辐射下对糖进行苄基化反应时,无需机械搅拌,无需溶剂,且反应时间短:苄基醚对酸、碱,以及很多试剂包括过碘酸钠、四乙酸铅和氢化铝锂等都稳定,受得住正常用来酸性水解除去异丙叉和苄叉基的条件和使甲基糖苷转变为游离糖的条件.但在中性溶液中室温下钯催化氢解很容易除去苄基,也可用金属钠在乙醇或液氨中还原裂去.当糖中存在对氢化敏感的基团时,可对苄基氢进行自由基卤代反应,然后水解即可脱去苄基.2.2苯甲基类化合物三苯基氯甲烷基三苯甲基常用来保护伯羟基,由于空间位阻作用,该反应选择性好,产率高.将糖和三苯基氯甲烷溶于吡啶溶液在室温或者高于室温下反应一定时间即可在伯位引入三苯甲基.也可用单甲氧基三苯基(MMT)或双甲氧基三苯基(DMT)作为伯羟基的保护基.它们和三苯基氯甲烷均是按SN1历程进行反应,且反应速率顺序为:DMT>MMT>Trityl.一般是催化氢解除去三苯甲基,但不适合处理含硫化合物.用80%乙酸(在回流温度)、氯化氢/氯仿、溴化氢(计算量)/乙酸等催化脱去三苯甲基时,会伴随酰基的迁移和糖链水解,产率低.Lehrfeld提出用硅胶柱脱去三苯甲基的方法,产率可达80%以上,效果较好.2.3硅醚类2.3.1甲基硅醚类三甲基硅基作保护基的同时又可降低化合物的极性,可对三甲基硅醚进行气相色谱分析和质谱分析.三甲基硅醚类稳定性差,在其它合成中应用较少,但在糖类中得以应用.三甲基硅基的选择性较差,但可通过使全部羟基成醚,再选择性脱去三甲基硅基,得到伯羟基游离的中间体:通常使用含氟离子的试剂(如四丁基氟化胺/无水THF等)除去三甲基硅基.也可以在甲醇/碳酸钾溶液中选择性甲醇解脱去.2.3.2叔丁基二甲硅基TBDMS氯化物可优先与伯羟基反应,可用来保护伯羟基.通常以咪唑为催化剂,在DMF溶液中通过TBDMS氯化物和糖反应引入叔丁基二甲硅基.如用TBDMSOTf做醚化试剂,可将C-3、C-6位或C-2、C-6位的羟基同时醚化.叔丁基二甲醚较为稳定,能够承受醇性氢氧化钾的酯水解条件以及温和的还原条件(如Zn/CH3OH等).可用氟离子(如Bu4N+F-等)在四氢呋喃溶液中脱去.也可用含水乙酸(66%乙酸)于室温下脱去.2.4烷基化反应中葡糖苷的合成主要分为3个基烯丙基类保护基可以完全避开强酸性环境,反应条件温和,是现代糖化学合成中的首选方法.烯丙基醚可以通过Williamson醚合成法、有机锡法等合成.使用二价铜盐作催化剂时,烯丙基醚化反应具有很好的化学选择性、区域选择性,主要得到单烯丙基化的产物.如与单糖衍生物反应时,一般会得到C-4位羟基被保护、C-6位羟基游离的产物:当糖中含有酰胺基时,为避免氮原子被烷基化,可先转化成其钡盐再烷基化成烯丙基醚:可在碱性介质(叔丁醇钾的DMSO溶液)中,将烯丙基异构化成丙烯基形成烯醇醚后在酸性条件下脱除烯醇醚.一般用1mol·L-1的盐酸或0.5mol·L-1的硫酸的丙酮水溶液,在此酸性条件下,葡糖苷不会水解而仍保持环状结构:如果糖中存在对酸敏感的保护基,可在中性条件下用HgCl2,通过加成、断链等过程或在弱碱性条件下,通过氧化、水解脱除丙烯醇醚.常用的氧化剂有高锰酸钾、四氧化锇、臭氧以及碘等.首先氧化碳碳双键,形成不稳定的中间体,然后水解断链而成:3形成收缩环或收缩环3.1采用高效的异丙叉化反应糖与丙酮在催化剂(如高氯酸,硫酸,盐酸,对甲苯磺酸和氯化锌等)作用下即可得到异丙叉缩酮,但反应条件苛刻,要求在无水环境下进行.采用2,2-二甲氧基-或2,2-二乙氧基-丙烷进行酸催化的缩酮交换,反应更容易且具有选择性,同时能有效地对反式二羟基进行异丙叉化.甘中红等用原甲酸三乙酯为试剂,丙酮作溶剂,在以化学改性硅胶为载体的四氯化钛的催化下实现了对单糖或糖甲基苷的高效率的异丙叉化.异丙叉不同于苄叉只选择性保护4、6位羟基,只要空间位置合适就可进行反应,有时还可改变环的大小,如D-葡萄糖和丙酮在ZnCl2/H3PO4催化下即可生成1,2:5,6-氧-二异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖.异丙叉保护基在许多中性和碱性介质中稳定,可以在酸性条件下水解除去.存在对酸敏感的叔丁基二甲基硅基、三苯甲基等基团时可在氯仿中用FeCl3/SiO2催化脱去保护基,该反应可选择性脱去5、6位缩酮而不影响1、2位缩酮和其它取代基:3.2苄叉保护基苄叉衍生物通常是由糖和苯甲醛在酸性催化剂(如盐酸,硫酸,对甲苯磺酸或氯化锌等)存在下反应制得,该反应选择性保护C-4、C-6位羟基.用硝基取代后的苄叉效果更好,这是由于硝基的共轭效应与诱导效应的协同作用,使得分子中苯环上的电子云密度下降,醛基碳所带正电荷增大,从而使其比未取代的苄叉具有更强的亲电性.取代后的苄叉作保护基,产物易于结晶,后处理方便,产率较高.Sheman等采用PhCH(OMe)2代替苯甲醛,在樟脑磺酸(CSA)存在下于DMF溶液中可更有效地选择性保护C-4、C-6位羟基,收率可达85%.苄叉保护基在许多非酸性情况下稳定.但可很快地被催化(如Pd/C等)氢解选择性地除去;Sheman等在Me3N·BH3、AlCl3和THF存在的条件下选择性脱去保护基,游离出4、6位羟基.也可以通过FeCl3/SiO2在氯仿中选择性脱去4,6位缩酮:4聚合物型羟基管理策略在糖的合成中,为了定位地引入其他基团或官能团,必须对其羟基用不同的保护基团依次进行保护,然后有选择地脱去保护基以便引入