药物多晶型现象的研究进展

药物多晶型现象的研究进展

现在常用的许多药物都存在不同的问题。例如，一些药物的口服吸收尚未完全，因此会影响药物的血药浓度。有些人体内分布不理想，导致副作用和非预期毒副作用。有些药物的水分离性很差，很难制备片剂，也很难在注射部位分离。一些药物也由于初始阶段效应（初级范别）引起代谢破坏，或在运输过程中受到相关酶系统的攻击，导致分解，缩短半衰期。在某些场合,运用制剂技术可解决一些问题,但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因,无不与药物的化学结构有关,结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。固体药物中多晶型现象是普遍存在的。对药物多晶型的研究可以追朔到18世纪20年代,自上世纪60年代以后发展较快。考察近年来对药物多晶型现象的研究论文,笔者发现很少有联系对药效影响进行全面深入的研究,本文针对药物多晶型对药物在体内的溶出、吸收等方面的作用和影响,进行了深刻的阐述。1溶剂或在溶剂或在溶剂中形成晶型的方法分为多晶型和组合晶型,并将药物多晶型固体药物在析出晶体时受到各种因素的影响,由于结晶条件不同,分子间的键合方式和相对排列可能发生变化,如药物分子中存在溶剂或水分子时,药物分子易与溶剂或水分子形成氢键,与不同溶剂分子结合形成不同的晶型,即产生同一种药物的分子形成多种晶型的现象,称为药物多晶型。因此,晶型是化合物一个重要的理化性质,对于多晶型药物,由于晶体结构的不同,其一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。2多晶体对药物理化性质的影响2.1固体药物的溶出过程一般来说药物只有吸收进入血液循环系统,达到一定的血药浓度,才会出现药理效应,其作用强弱和持续时间都与血药浓度直接相关。因此吸收是发挥药效的重要前提。到目前为止关于药物吸收的讨论都假设是从溶液中开始的,但对固体药物来说,溶出是吸收的重要前提。药物被吸收前需经历溶出与扩散过程,药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程。药物的溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积,药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢。一般选择多晶型药物中的亚稳定型(溶解度更大),或无定型(溶解时不必克服晶格能,故溶出快),但要注意放置过程甚至在体内可能发生晶型转换。选择药物的无水物,一般比水合物溶出快。KrostlA等对无环鸟苷进行溶解度和溶出速度的研究,发现无环鸟苷的两种无水多晶型(不稳定型和稳定型)溶解度就有很大差异。2.2药物晶型的变化在药物晶体的实际形成、生长和“生活”条件下总能观察到偏离理想组分和结构的微区、各种非平衡微观缺陷、夹杂物等。而药物的许多性质或多或少与结构缺陷有关,因此在研究这些物性时须考虑这些不完整性,即须考虑晶体的实际结构,为确保药物制剂中多晶型物为有效晶型,就必须掌握药物晶型的转变规律并加以控制。晶型转变可分为互变性变化(即可逆性变化)和单变性变化(即不可逆性变化,从亚稳定型转变到稳定型)。在药品的生产和储存中,可能影响晶型转变的因素有:2.2.1范围内晶型的转变固体药物需经过干燥处理,因此要观察该干燥温度范围内有无晶型的转变。干燥使许多伪多晶型物失去结晶水或溶剂分子,而通常情况下,无水物的溶出度和溶出速率比含水物大,因此药效也有差异。2.2.2粉碎、研磨法前述表明,药物粒径越小,比表面积越大,溶出越快。药物在粉碎或研磨过程中,机械能转变为热能,使其晶型由稳定型转变为亚稳定型或无定型,增大药物比表面积,从而增大其溶出度。2.2.3晶型结构的影响熔融药物在冷却过程中,可能产生多晶型的转变,并且其转变类型因冷却温度不同而异。例如:无味氯霉素有两种晶型,无效的A型和有效的B型。我们观察到混有两种晶型的试样DSC曲线有两个吸热峰,85℃是B晶型吸热特征峰,90℃是A晶型吸热特征峰。冷却至室温再升温则只剩下85℃吸热峰,说明混合物已转化为有效的B晶型。2.2.4影响药物多晶型的因素药物在结晶和重结晶过程中,选用不同的溶剂和用量、不同浓度和结晶时间等不同,都能影响药物产生不同物理性质或化学性质不同的多晶型,因此要试验不同条件以得到有药效晶型。如:1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平用不同有机溶剂重结晶得到H型和L型两种晶型,DTA图谱显示晶型H为低能态稳定型,晶型L为高能态亚稳定型。2.2.5晶型的变化片剂在压片过程中,原料药受压缩产生热量,使药物多晶型的能量发生变化,从而引起晶型的转变。但是这种转变可能使药物的有效晶型增多,也可能使其无效晶型增多,所以在工艺优化时,应以保证药物有效多晶型为主要考虑对象。2.2.6温度对1晶型的影响有些多晶型药物极易吸湿,在较高湿度的环境中,可能发生晶型的转变。如盐酸金霉素有α、β两种晶型,β晶型由于溶解度较大,生物利用度较高。随着储存时间的延长,β晶型会逐渐转变为α晶型,这种转变与湿度强弱有关。所以,在药品的生产和储存过程中,需控制药物的工艺和储存条件,以避免产生不良的多晶型药物。2.2.7药物的性质在混悬型液体制剂中,亚稳定型结晶的表面高自由能性质能使其自发凝聚,药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到影响。如胰岛素辛晶体溶解慢,通过调节两者的比例可制成长、中或速效的混悬制剂。2.2.8附加剂为单一晶型提供剂纳米技术、高分子材料的应用、药物载体的加入可对药物多晶型产生重要影响。如在对抗疟药盐酸甲氟喹的研究中发现,加入附加剂微晶纤维素能够促进固相多晶型由E型向D型的转变。除此以外,酸、碱及溶剂的存在,也可引起药物晶型的改变。因此,在药品的生产和储存过程中,应控制与上述有关的工艺和储存条件,以避免产生不良的多晶型药物。2.3药物多晶型的生物利用度生物利用度是活性成分(药物或代谢物)进入体循环的分量和速度,从而得以使活性成分进入作用部位。固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同,导致样品的溶解度有差异,可造成药物生物利用度不同,从而影响药物在体内的吸收,产生药效差异。药物多晶型在稳定性方面,可将其分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。我们知道,稳定型熔点高、化学稳定型较好,但溶出速度慢,溶解度小,所以生物利用度最差。而不稳定型则由于其溶出速度快,溶解度大,生物利用度最高。亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间,储存一段时间会向稳定型转变。如尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型溶解度,从而其低熔点型生物利用度高。药物多晶型对生物利用度的影响普遍存在,但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。如组胺H2受体阻滞药法莫替丁,存在两种晶体,高熔点的A型和低熔点的B型。经过10名受试者分别口服A、B型法莫替丁片40毫克后检测,两种晶型片剂的生物利用度没有显著差异。2.4药药浓度的影响药物在体内作用时间的长短,是我们应用药物和研究制剂的一个重要指标。不同的药物在体内作用时间的不同,有不同的生物半衰期,因此需据此来选择不同的给药次数和药物服用时间。在制药工艺研究中,通常是延长药物作用时间,以减少用药次数;同时可提供较平稳的血药浓度,避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象,保证了有效血药浓度,并可减轻因血药浓度过高引起的毒副作用。对于多晶型药物通过加入缓释或控释制剂,改变多晶型药物的晶型,延长其溶出和吸收,从而延长其作用时间。2.5从各因素对药物的影响药物由于晶型不同从而导致制剂质量、疗效差异,有的甚至带来毒副作用。因此,在多晶型对药物的影响中考虑药物产生的毒副作用是必不可少的。现在,各国药典开始对一些药物的多晶型进行质量控制,如卡马西平,中、美、英三国药典都通过IR标准图谱对其晶型做了限定。3药物晶型的检测药物各种晶型之间可发生相互的转变,这种转变过程是相变及相平衡的物理过程,这一过程与其热力学特性是密切相关的。因此,在药物多晶型的研究中,不仅要检测出其不同的晶型,而且还要搞清楚多晶型在转型中的热力学关系。对于晶型热力学参数如溶解热、熔化热、熵及自由能等的测定,往往有助于选择适当的药物晶型,并且对晶型稳定性的判别、晶型转型条件的控制以及生物利用度的提高等方面都有实际的价值。药物晶型不同会引起热能、自由能、熔点等热力学参数的不同。Abutar等人对无味氯霉素与甲灭酸的热力学数据进行比较,发现无味氯霉素B型的溶解热比A型的高26.75千焦/摩尔,B型的自由能比A型的大3.24千焦/摩尔;而在甲灭酸的两种晶型H比I仅具有稍高的溶解热,自由能也仅比I型的大1.05千焦/摩尔。所以得出,甲灭酸I与H型之间的生物活度没有什么差别,而无味氯霉素A与B型之间却有显著的差异。据报道,溶解量热法现已用于研究多种药品的晶型差别。另外,熔点分析也是研究药品晶型转变的有力工具,因为不同晶型的药品往往只表现在熔点的不同上,用一船化学分析方法是无