顺式阿曲库铵的临床应用

顺式阿曲库铵的临床应用

顺式阿达穆明是构成阿达穆明旋转混合物的10种异构体之一。这是一个顺式旋光异构体，可以与最终阶段的胆碱竞争。他的肌肉松弛效果和阿达穆明代谢方式具有类似于阿达穆明的肌肉松弛效果和代谢方式。肌肉松弛的作用强度是阿托穆沙的三倍，起作用和恢复很快，并且不释放组胺，对心血管的影响小，储存作用小。代谢产品可以在临床应用。本文就其理化特性、药代动力学、药效动力学以及临床应用和研究现状作一综述。1顺式-顺式异构体阿曲库铵共由10种同分子异构体组成,顺式阿曲库铵是10种同分子异构体中的一种,属于1R顺式-1R′-顺式异构体,约占阿曲库铵混合物总量的15%,化学名称为(1R,2R)-2-2′[五亚甲双(氧羧基乙烯)]双-(1,2,3,4-四氢-6,7-双甲基-1-藜芦基苄异喹啉),分子式为C65H82N2O18S2,分子质量为1243.49。2药房代动力学2.1顺式阿曲库铵功能顺式阿曲库铵在体内的降解和代谢方式主要有以下两种:①Hofmann效应:此方式约占顺式阿曲库铵降解的77%,是一种不依赖机体器官功能状态而在血浆和组织中的降解方式,影响此方式的主要因素是机体的pH值和体温。身体温度每下降1℃,顺式阿曲库铵的维持时间减少9.8min。②器官依赖途径:顺式阿曲库铵约有23%通过这种途径降解,其中16%是以原型经肾排泄。顺式阿曲库铵的代谢产物主要是N-甲四氢罂粟碱和单季铵盐丙烯酸盐代谢物。N-甲四氢罂粟碱具有潜在的全身毒性效应,可通过血脑屏障而引起中枢神经系统的兴奋作用,并有可能诱发惊厥。同时还可作用于心血管系统,过高浓度的N-甲四氢罂粟碱可引起低血压和心动过缓。N-甲四氢罂粟碱还可通过胎盘屏障,其经胎盘转移的量为母体外周血浓度的14%。有研究发现,N-甲四氢罂粟碱在胎儿体内通过激活α4β2烟碱乙酰胆碱受体而提供神经保护作用及抑制围产期缺血缺氧引起的脑损害。N-甲四氢罂粟碱可与动物体内的阿片类、γ-氨基丁酸以及N-乙酰胆碱受体结合而产生止痛效果。顺式阿曲库铵在临床上比阿曲库铵应用得更为广泛,甚至取而代之,这是由于顺式阿曲库铵的代谢产物N-甲四氢罂粟只有等效剂量阿曲库铵的1/10这一特点决定的。2.2顺式阿曲库铵一从规定药物致肌松效应的比较结果在全凭静脉麻醉(totalintravenousanesthesia,TIVA)下,顺式阿曲库铵的总体清除率(totalbodyclearance,Cl)为2.9～4.5ml/kg·min。目前,成年患者的用药一般以Schmith等的群体分析结果为标准,但在临床应用中仍要考虑不同麻醉方法对顺式阿曲库铵药代学的影响,尽量避免或减少肌松药过量所致并发症的发生。顺式阿曲库铵在老年患者中生物相平衡时间延长,转达速率常数(Ke0)降低16%,从而导致效应室即神经肌肉接头处的血浆药物峰值浓度降低,因此,起效时间与药效时间也延长;同时又发现老年患者中,顺式阿曲库铵的外周室分布容积增大,这导致相反的效果即药物作用时效缩短,说明相同剂量的顺式阿曲库铵在老年患者起效较慢,而肌松效应则与成年患者无明显差异。ImbeaultK等通过对不同麻醉方法下小儿患者顺式阿曲库铵的药代动力学研究发现,2岁以上小儿顺式阿曲库铵的t1/2为(22.9±4.5)min,与成人比较明显延长,但VDSS(207±31)ml/kg和Cl(6.8±0.7)ml/kg·min明显高于成人。因此,与成人相比,2岁以上小儿顺式阿曲库铵的起效较快,肌松恢复也较成人快。其原因可能为:与成人相比,小儿相对较高的心输出量和较短的循环时间使得顺式阿曲库铵起效增快;然而由于小儿的分布容积大于成人,按相同的公斤体重给药时顺式阿曲库铵药物浓度可能相对较低,清除加快,导致肌松恢复时间缩短。总之,由于顺式阿曲库铵的特殊代谢方式和降解,年龄对其影响较小,主要通过表观分布容积和VDSS来影响起效时间,对消除半衰期的影响几乎不随年龄变化。2.3阿曲库铵的代谢产物肝肾功能对大多数药物在体内的代谢和消除起着很重要的作用。对于肝肾功能衰竭患者,阿曲库铵同样是一种较好的选择,但顺式阿曲库铵的代谢产物正甲基四氢罂粟碱是等效剂量阿曲库铵的十分之一,且其药效是同等剂量阿曲库铵的3倍,达到相同阻滞程度所需的药量少于阿曲库铵,其代谢产物在机体内的量更少。因此,顺式阿曲库铵更适用于肝肾功能衰竭患者。3效率动态3.1顺式阿曲库铵ed95不同麻醉方法、年龄、性别及药物等对非去极化肌松药的量效关系均有影响。在N2O复合静脉麻醉下,成人顺式阿曲库铵的ED95为(0.047～0.053)ml/kg。儿童(3～10岁)的ED95为(0.047±0.007)ml/kg,婴儿(4周～1岁)的ED95为(0.043±0.009)ml/kg。小儿顺式阿曲库铵的ED95为0.05ml/kg。而在全凭静脉麻醉下成人顺式阿曲库铵的ED95为0.56ml/kg。Ahuja等认为,氟烷、异氟烷等可使顺式阿曲库铵的作用增强15%～20%,使用琥珀胆碱后,肌松最大作用起效时间缩短2min,但不影响其作用时间与恢复过程。其他药物如抗生素、受体阻滞剂、抗心律失常药等可能加强或掩盖延迟肌无力或诱发重症肌无力综合征。对于顺式阿曲库铵,有研究显示性别对其量效关系没有明显影响,而ShiHJ等持不同观点,其研究显示,与男性相比较,女性患者对顺式阿曲库铵更为敏感。3.2顺式阿曲库铵是一种具有典型“麻黄”顺式阿曲库铵呈剂量依耐性,在一定范围内增大剂量可缩短其起效时间并延长时效,但顺式阿曲库铵是通过与运动终板胆碱能受体竞争性结合而发挥肌松作用的,由于受体的结合具有饱和性特点,作用于受体或者经由受体产生作用的药物,其药效均具有一定的封顶效应,因此,顺式阿曲库铵也有一定的“封顶效应”。上官王宁等通过观察15～50月患儿在不同剂量下顺式阿曲库铵的肌松作用,发现3倍ED95、4倍ED95诱导剂量间的肌松效应比较无差异,说明增加诱导剂量(4倍ED95)后其起效时间并不加快,并提示存在“封顶效应”。Bergeron等观察成人不同诱导剂量顺式阿曲库铵的药效学研究发现,顺式阿曲库铵存在“平台效应”。3.2.1成人和老年人起效时间对比研究显示,随着年龄的增加顺式阿曲库铵(2倍ED95)的起效时间延长,婴儿(6m～1岁)的起效时间是(118.8±14.8)s,儿童(2～12岁)的起效时间是(250.2±18.6)s,成人(16～60岁)的起效时间是(277.0±58.0)s,老年人(>60岁)的起效时间是(330.0±78.0)s。年龄对顺式阿曲库铵恢复时相的影响目前尚无定论。国内的研究结果显示,与成人比较小儿顺式阿曲库铵肌松起效和恢复较快,即顺式阿曲库铵的恢复时相与年龄成正相关。但郭建荣等研究发现,成人与儿童(2～12岁)相比较,临床肌松维持时间、临床肌松有效作用时间、体内肌松作用时间较长,而与幼儿(<2岁)比较,恢复指数无明显差异。说明一旦顺式阿曲库铵开始自然恢复,其恢复时间是相同的。对于老年患者,虽然顺式阿曲库铵的起效时间延长,但两者在老年患者体内的恢复时相并没有随着年龄而发生明显改变。3.2.2单次注药法与预注法的比较单次注药法与持续输注法的比较,研究发现,在全凭静脉麻醉下,顺式阿曲库铵的恢复指数在静脉持续输注后比单次给药有明显的延长。而Slecuk等持不同观点,认为顺式阿曲库铵的恢复指数在静脉持续输注与单次注药两者之间无明显统计学意义。单次注药法与预注法的比较,Schmidt等的实验结果均发现同其他非去极化肌松药一样,预注法可以缩短顺式阿曲库铵的起效时间,随着预注间期的延长,起效时间也缩短。考虑到全麻诱导时间应越短越好,因此,顺式阿曲库铵预注量为0.01ml/kg,预注间隔为3min应为较好,而这两种给药方法对顺式阿曲库铵恢复时相的影响没有明显差异。4临床应用4.1麻醉诱导剂量成人不同剂量顺式阿曲库铵用于全麻气管插管的研究发现,4～5倍ED95顺式阿曲库铵气管插管肌松起效时间、插管条件均致满意,且对血流动力学影响小,无组胺释放和支气管痉挛。而3倍ED95起效时间较长,气管插管条件差,6倍ED95起效时间和气管插管条件满意,但血流动力学改变较大。而国外研究报道,推荐顺式阿曲库铵的气管插管剂量为3倍ED95。国内的研究显示,3倍ED95顺式阿曲库铵是小儿麻醉诱导的适宜剂量。3倍ED95诱导剂量应用于新生儿与小儿均是安全有效的,其起效和气管插管条件均较2倍ED95佳,且无一例发生皮肤潮红、支气管痉挛等过敏现象。4.2全凭静脉麻醉后小球收缩单剂量法:研究显示,在全凭静脉麻醉下,对18～75岁的患者顺式阿曲库铵在2倍ED95和3倍ED95肌松维持时间平均分别为(42±7)s、(52±7)s。ImbeaultK等的研究显示,在全凭静脉麻醉下,小儿患者顺式阿曲库铵2倍ED95的肌松维持时间是(38±10)min。Taivainen等研究显示,全凭静脉麻醉下婴儿和儿童顺式阿曲库铵3倍ED95的肌松维持时间分别是(43.3±6.2)min和(36.0±5.4)min。持续输入法:Ruiter等的研究显示,维持90%～99%的肌松作用,顺式阿曲库铵的持续输注在婴儿为(1.9±0.4)μg/kg·min,3岁以上儿童为(2.0±0.5)μg/kg·min。Prielipp等的研究认为,在成人为(2.6±0.2)μg/kg·min。维持剂量需要根据手术要求和术中肌松监测来调节。4.3顺式阿曲库铵抗剂Suzuki等研究发现,与肌松药自然恢复相比,依酚氯胺能明显缩短顺式阿曲库铵的肌松恢复时间。单次静注3倍ED95顺式阿曲库铵后,0.5mg/kg依酚氯胺拮抗后的恢复指数与自然恢复时间分别是(24.2±5.7)min和(35.1±7.6)min。Adams等报道,新斯的明能明显缩短顺式阿曲库铵的肌松恢复时间,单次静注2倍ED95顺式阿曲库铵后的恢复指数平均为(15.9±1.8)min,新斯的明0.05mg/kg拮抗后其恢复指数缩短(4.4±0.9)min,如果增加顺式阿曲库铵的用量为3倍ED95,不增加其自然恢复时间,而且也不增加新斯的明拮抗后的恢复时间。Naquib等通过对依酚氯胺和新斯的明拮抗顺式阿曲库铵和阿曲库铵的肌松作用对比分析发现,新斯的明与依酚氯胺对阿曲库铵和顺式阿曲库铵拮抗的效力比率分别是15.2±1.7和4.2±0.41,表明依酚氯胺拮抗肌松药的效果比新斯的明好,但是两药对顺式阿曲库铵和阿曲库铵的拮抗作用无明显区别。Abdulatif等比较了依酚氯胺拮抗儿童和成人顺式阿曲库铵的肌松作用后发现,应用依酚氯胺拮抗后,儿童的肌松恢复时间比成人恢复快,且更安全。临床常用的抗胆碱酯酶药新斯的明,其拮抗肌松作用的同时也产生明显的毒覃碱样作用,低血压、呕吐、支气管收缩,尤其是心动过缓,严重时可发生心搏骤停。新型肌松拮抗剂Sugammadex可克服以上缺点,但Sugammadex在人类应用的确切效果以及合理的临床有效剂量尚需要大量的临床验证。4.4非去极化肌松药非去极化肌松药预注法对去极化肌松药琥珀胆碱肌松效应的影响报道很多,小剂量注射用顺式阿曲库铵组为一理想的非去极化肌松药。刘彦等观察小剂量顺式阿曲库铵预注法对琥珀胆碱肌震颤T1的抑制程度及肌松效应发现,顺式阿曲库铵作为预处理药能基本消除琥珀胆碱引起的肌震颤,不仅能明显改善患者术后肌痛的不良反应,同时还能预防芬太尼等的胸壁肌僵,不延长肌松药恢复时间,并对琥珀胆碱的肌松效果影响较小,是较好的预处理药。4.5阿曲库铵是一种新型的中时效非去极化肌松药,其典型的用户剂量也和血非去极化肌松药的组胺释放作用及其对血流动力学的影响是临床麻醉中一个值得关注的问题。阿曲库铵作为近十几年来临床麻醉中最常用的中时效非去极化肌松药之一,具有很多优点,但阿曲库铵的组胺释放作用已被大量的实验研究和临床使用所证实。当剂量超过3倍ED95时,即可引起血浆组胺浓度明显升高,并可产生平均动脉压下降、心率增快、皮肤潮红等血流动力学改变的表现。顺式阿曲库铵作为一种新型的中时效非去极化肌松药,它具有和阿曲库铵相似的肌松效应及代谢途径。动物实验已经证实,高达64倍ED95剂量的顺式阿曲库铵也没有引起动物血浆组胺浓度的升高及相应的心血管反应。单次静注2～8倍ED95的顺式阿曲库铵无剂量依耐性的组胺释放作用,对血流动力学亦无明显影响。4.6顺式阿曲库铵的应用价值ICU病人持续静滴顺式阿曲