生物化学第十一章 非营养物质代谢

第十一章非营养物质代谢MetabolismoftheNonnutritiveSubstance1第一节

生物转化作用Biotransformation2一、肝的生物转化作用的概念生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。（与生物氧化区别）3非营养物质:

既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。内源性：如有待灭活的激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物、环境化学污染物等异源物非营养物质生物转化的对象4肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的主要场所5二、生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）（苯丙芘、环磷酰胺、水合氯醛等）6三、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。7其中最重要的是依赖P450的单加氧酶（CYP）。

存在部位：微粒体内(滑面内质网)

组成：CytP450，NADPH-细胞色素P450还原酶，

NADPH+H+

催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应１.单加氧酶系是氧化非营养物质最重要的酶89产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚

该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。反应特点：10意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质11２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类●

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。12３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸13肝微粒体乙醇氧化系统

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。14ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2对乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化氧化磷酸化释能耗能15硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶16（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。17凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：181.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)19催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)202.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯21主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)224.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)23５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)24结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化25三、生物转化作用受许多因素的调节和影响年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响26（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。（如苯巴比妥）由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。27整理掌握生物转化作用的概念、意义及特点。掌握生物转化作用的单加氧酶系氧化反应及常见结合反应。28第二节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids29胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁的主要成分是胆汁酸盐30胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：31游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)胆汁酸按结构分：二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分32游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸还包括：脱氧胆酸和石胆酸33结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH还包括：牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸和牛磺石胆酸、甘氨石胆酸2434初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：357α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸367α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸37胆汁酸的分类胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸石胆酸牛磺脱氧胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸甘氨脱氧胆酸38三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收39疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型40人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值

10︰1）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出41部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7α-羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环42胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程：复杂43胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。

胆汁酸代谢的调节44（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌7α脱羟基45（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用胆汁酸随胆汁（）排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepaticcirculationofbileacid)。胆汁酸肠肝循环的概念:46胆汁酸的肠肝循环过程（结合）机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bileacidpool)。

47在于可使有限的胆汁酸库(bileacidpool)存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸肠肝循环的生理意义48整理掌握胆汁酸的分类（游离胆汁酸，结合胆汁酸）、功能、代谢及关键酶，肠肝循环概念及其生理意义49

第三节

血红素的生物合成50口红成为时尚女性的“隐形杀手”（央视《生活》）日本江户时代女性增白粉里含有大量铅（英国《每日邮报》）贫血51血红素是血红蛋白的辅基，属于铁卟啉化合物血红素β链α链52合成的组织部位：

参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。合成的亚细胞定位：一、血红素的生物合成过程53起始线粒体阶段：-ALA(-氨基--酮戊酸)的生成HSCoA+CO2CH2NH2COOHCH2COCH2ALA合酶(关键酶)（磷酸吡哆醛）-氨基--酮戊酸COOHCH2C~SCoAOCH2琥珀酰辅酶A+CH2NH2COOH甘氨酸血红素合成过程：54中间胞液阶段（1）：胆色素原（PBG）的生成NHOHOHOOH2NALA脱水酶2H2OCH2COOHCH2COCH2NH2H—C—HCOOHCH2COCH2H—N—H2ALA胆色素原55中间胞液阶段（2）尿卟啉原Ⅲ和粪卟啉原Ⅲ的生成

胆色素原×4尿卟啉原Ⅰ同合酶3NH3线状四吡咯尿卟啉原Ⅲ同合酶NH3尿卟啉原Ⅲ脱羧酶CO2M:—CH3MPMPPMMPNHHNNHHN粪卟啉原ⅢA:—CH2COOHP:—CH2CH2COOHAPAPPAAPNHHNNHHN尿卟啉原Ⅲ56

终末线粒体阶段：血红素的生成MPMPPMMPNHHNNHHN粪卟啉原Ⅲ血红素V:—CHCH2MVMPVMMPNHHNNHHN原卟啉原Ⅸ粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶2CO2、4H原卟啉原Ⅸ氧化酶6H原卟啉ⅨMVMPVMMPNHHNN

NMVMPVMMPN

NN

NFe亚铁螯合酶Fe2+575859促红细胞生成素（EPO）

ALA脱水酶及亚铁螯合酶的调节重金属等-还原剂(如谷胱甘肽)+血红素对ALA合酶的反馈抑制作用其它物质（雄性激素睾丸酮、重金属如铅及还原剂等）的影响限速酶ALA合酶的调节血红素、高铁血红素-诱导EPO5-β氢睾丸酮诱导

二、血红素生物合成的调节59图4-1铅对血红素合成影响的示意图铅中毒病人出现的异常血红素前体ALA升高（血、尿）胆色素原升高（尿）尿卟啉升高（尿）粪卟啉升高（尿FEP升高、ZPP升高(红细胞)PBG琥珀酰辅酶A+甘氨酸ALASALAALAD尿卟啉原Ⅲ

粪卟啉原III原卟啉Ⅸ血红素尿卟啉原I同合酶线状四吡咯尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原III脱羧酶粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶原卟啉原Ⅸ亚铁螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶PbPb60案例：卟啉症61

整理掌握血红素的合成原料、部位、关键酶及其调节62第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice63胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)

和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。64胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。橙黄色ABCD65体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏66（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素部位：67胆红素的生成过程:（四线吡咯）（强）68血红素加氧酶(HO)有3种同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶，受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成；HO-1作为一种应激蛋白，其诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。69胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环(biliverdinreductasecycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。70二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:特点：潜力大，非特异性，可逆性。竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、脂肪酸等。71过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。这种未经肝脏结合反应的胆红素称为未结合胆红素，又称血胆红素、游离胆红素及间接胆红素72四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。配体蛋白（以Ｙ蛋白为主）系谷胱甘肽S-转移酶家族成员，是胆红素在肝细胞浆的主要载体73（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。74胆红素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成:75这种在肝脏内与葡萄糖醛酸结合转化的胆红素称为结合胆红素，又称肝胆胆红素、直接胆红素。76两种胆红素理化性质的比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性77结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是