不同重复经颅磁刺激模式对精神分裂症患者认知功能及精神症状的影响

不同重复经颅磁刺激模式对精神分裂症患者认知功能及精神症状的影响

精神分裂症是一种复杂的神经疾病。抗癫痫药物的治疗只能取得一些疗效，对患者的副作用和认知功能缺陷也没有理想的效果。重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulate,rTMS)是一种颅外大脑刺激技术,已经被临床用来治疗抑郁症。国内外均有不少学者正在研究rTMS辅助治疗精神分裂症的价值,其中,rTMS刺激左侧前额叶背外侧皮质区(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)受到较多关注。神经影像学研究提示,左侧DLPFC功能障碍与精神分裂症的认知功能缺损、阴性症状有密切关系。近年,在传统高频10Hz刺激方式的基础上,有不少新型rTMS刺激模式被开发并应用于临床研究中,如θ短阵快速脉冲刺激(thetaburststimulation,TBS)等。因此,针对同一刺激部位,如何优化rTMS干预模式,成为开展精神分裂症rTMS干预研究中的重要课题。本研究针对精神分裂症的阴性症状,选择了伪刺激、TBS、10Hz和20Hz刺激4种rTMS模式,比较它们对患者精神症状和认知功能的影响,试图选择出一种rTMS的最优干预模式,为rTMS的大样本临床试验提供前期资料。1数据和方法1.1研究一:男性患者研究对象为2010年9月至2010年11月在上海市精神卫生中心住院的精神分裂症男性患者,由于考虑到女性患者头发较长,不利于确定rTMS刺激部位,所以本研究仅收集了男性患者。1.2学习方法1.3tmf-1333研究方法使用丹麦MagproX100磁刺激仪,刺激磁头应用MF-127圆形线圈,治疗部位为左侧DLPFC,刺激强度为80%运动阈值,每日干预1次,每日的刺激脉冲总数均为1200,干预时间均为5d。伪刺激组,将MF-127圆形线圈水平翻转使其背面朝向患者头部,采用的刺激频率为10Hz,1200个刺激脉冲分为30串刺激,每串刺激有40个脉冲,刺激串间隔15s,每天刺激时间约10min。TBS组采用模式为基本序列5Hz,每200ms给1个短阵刺激,在1个短阵中埋藏有3个频率为50Hz的单个脉冲,每10个短阵刺激间隔8s,共400个短阵刺激,总刺激时间约10min。10Hz组1200个脉冲的给予方法与伪刺激组相同。20Hz组1200个刺激脉冲分为30串刺激,每串刺激40个脉冲,刺激串间隔28s,时间约15min。1.4记忆、精神症状及症状量表为了保证评估结果的一致性,所有患者在rTMS干预前1天和rTMS干预结束后当天或第2天由同一位经过培训的医师评定其认知功能及精神症状。视空间工作记忆(visualspatialworkingmemory,VSWM):采用数字广度测试。词汇流畅性测试(verbalfluencytest,VFT):要求受试者在一定时间内尽可能多地说出动物类以及蔬菜或水果类的名称。精神症状:应用阴性与阳性症状量表(positiveandnegativesyndromescale,PANSS)评定患者的精神症状。PANSS共30个条目,包括阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状量表3个分量表。1.5干预前后比较用单因素方差分析比较各组年龄及病程,卡方检验或Fisher确切概率法比较各组教育水平、住院次数和各组用药情况,重复测量方差分析比较各种模式在干预前后的总体疗效,干预模式为组间因素,干预前后时间为组内因素。后续分析应用配对t检验、单因素方差分析进行组内及组间干预前后的比较。P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。2结果2.1rtms干预前后panss评分表2显示,rTMS干预前,4组患者的视空间工作记忆和词汇流畅性测试评分差异无统计学意义(视空间工作记忆:F=0.688,P=0.562;词汇流畅性测试:F=0.378,P=0.769),提示他们在基线时的认知功能状况基本一致。rTMS干预前,4组患者的PANSS总分、阴性症状、阳性症状及一般精神病理症状评分差异也没有统计学意义(PANSS总分:F=0.352,P=0.788;阴性症状评分:F=0.101,P=0.959;阳性症状评分:F=0.515,P=0.674;一般精神病理症状评分:F=1.425,P=0.243)。2.2认知功能与rtms干预2.2.1纳入研究的基本特征重复测量方差分析结果表明,rTMS干预前后,视空间工作记忆的总分差异无统计学意义(F1,69=0.074,P=0.787),但是rTMS干预模式(组间因素)与干预前后2个时间点(组内因素)的交互作用差异有统计学意义(F3,69=3.795,P=0.014),表明rTMS对患者视空间工作记忆的改善与采用的干预模式有关。对各组分别进行配对t检验,结果显示只有20Hz组的视空间工作记忆总分有明显的改善(t=-2.469,P=0.024),其余3组差异均无统计学意义(伪刺激组:t=1.864,P=0.081;TBS组:t=0.000,P=1.000;10Hz组:t=1.246,P=0.229,表2)。分别比较视空间工作记忆的正序与倒序得分,结果显示患者的正序记忆得分与总分结果较一致,干预模式与干预时间存在明显的交互作用(F3,69=3.608,P=0.018),而倒序记忆两者的交互作用差异无统计学意义(F3,69=1.104,P=0.354)。2.2.2干预模式及时间重复测量方差分析结果表明,rTMS干预前后,词汇流畅性测试总分差异有统计学意义(F1,69=7.885,P=0.006),并且干预模式和干预时间有交互作用的趋势(F3,69=2.326,P=0.082)。对各组分别进行配对t检验,结果显示只有TBS组干预前后差异有统计学意义(t=-4.538,P=0.000),其余3组差异均无统计学意义(伪刺激组:t=-0.723,P=0.480;10Hz组:t=-1.557,P=0.137;20Hz组:t=0.074,P=0.942),详见表2。2.3症状量表进一步分析重复测量方差分析结果显示,rTMS干预前后PANSS总分差异有统计学意义(F1,69=15.448,P=0.000),表明干预后患者的精神症状有所改善,rTMS干预模式和干预时间之间存在显著交互作用(F3,69=3.318,P=0.025),表明精神症状的改善程度因干预模式的不同而不同。后续配对t检验结果显示,除了伪刺激组(t=-0.572,P=0.575),其余各治疗组均有显著改善(TBS组:t=2.768,P=0.013;10Hz:t=3.330,P=0.004;20Hz:t=2.666,P=0.016)。对PANSS的各症状量表进一步分析结果表明,患者的阴性症状评分和一般精神病理症状评分在rTMS干预后有明显下降(阴性症状评分:F1,69=13.135,P=0.001;一般精神病理症状评分:F1,69=12.706,P=0.001),但是阳性症状评分无明显降低(F1,69=0.097,P=0.757)。此外,患者的阴性症状在干预模式及干预时间上存在显著交互作用(F3,69=3.755,P=0.015),后续配对t检验结果显示,TBS组和10Hz组的阴性症状在干预前后差异有统计学意义(TBS组:t=5.373,P=0.000;10Hz组:t=2.272,P=0.036),但伪刺激组及20Hz组的阴性症状干预前后变化不明显(伪刺激组:t=0.707,P=0.490;20Hz组:t=0.375,P=0.712)。患者的一般精神病理症状评分在干预模式及干预时间上也存在显著的交互作用(F3,69=3.801,P=0.014),后续t检验发现,10Hz组及20Hz组的一般精神病理症状评分在干预前后有显著降低(10Hz组:t=2.725,P=0.014;20Hz组:t=3.632,P=0.002),伪刺激组和TBS组的一般精神病理症状评分在干预前后变化不明显(伪刺激组:t=0.927,P=0.367;TBS组:t=1.617,P=0.124)。患者的阳性症状评分在干预模式及干预时间上的交互作用不显著(F3,69=2.084,P=0.110)。3新型tb干预模式的意义针对左侧DLPFC,本研究同时观察了4种rTMS模式对精神分裂症患者认知功能和精神症状的影响,主要发现20Hz刺激可以改善患者的视空间工作记忆,TBS刺激可以改善患者的词汇流畅性测试成绩,TBS刺激和10Hz刺激均可以改善患者的阴性症状,10Hz刺激和20Hz刺激则可以改善患者的一般精神病理症状。因此,rTMS对精神分裂症患者认知功能和精神症状的影响随刺激参数的改变而不同,这提示rTMS为精神分裂症患者个体化治疗提供了新途径。本研究采用的rTMS模式中,以10Hz刺激左侧DLPFC被研究得最多,如Schneider等比较了1Hz、10Hz及伪刺激对照这3种模式对精神分裂症患者认知功能及临床症状的疗效,结果发现只有10Hz组阴性症状量表评分(scaleforassessmentofnegativesymptoms,SANS)下降,而各组的威斯康星卡片分类测试(Wisconsincardtest,WSCT)成绩在干预前后无显著改变。近年,Dlabac-deLange等学者进行的荟萃分析研究也支持10Hz刺激具有辅助改善精神分裂症患者阴性症状的疗效。有关rTMS干预对精神分裂症患者阳性症状的疗效,国内外学者的研究结果尚不一致。Hajak等采用10Hz频率刺激精神分裂症患者左侧DLPFC,发现治疗后患者的阳性症状加重。徐婉姣等的研究结果发现,rTMS可以改善精神分裂症患者的阳性症状。本研究中,rTMS既没有缓解患者的阳性症状,也没有导致阳性症状进一步恶化,关于rTMS对精神分裂症阳性症状的影响,仍有待进一步研究。精神分裂症患者的认知功能缺陷是其核心症状,而且抗精神病药物治疗难以改善。鉴于Schneider等发现传统的10Hz刺激左侧DLPFC并不能显著提高患者的认知功能,因此本研究寄希望于新型TBS干预模式。相对于常规rTMS模式,TBS干预模式更符合神经元的放电模式。动物实验提示,它可以诱导大脑皮层出现更长时间的兴奋性改变,在健康人群中,TBS干预模式被证明具有较好的安全性及耐受性。Bor等采用TBS模式干预改善了1例精神分裂症患者的阴性症状。本组的前期研究也支持TBS模式可以改善阴性症状,但是,TBS模式能否改善精神分裂症患者的认知功能,目前还缺乏研究报道。本研究发现TBS模式不仅能改善患者的阴性症状,还改善了患者的词汇流畅性测试成绩。Grossheinrich等应用单次TBS刺激健康人群的左侧DLPFC时,发现刺激前后受试者的脑电图alpha波有明显改变,而神经认知功能和情绪变化并不明显。健康人群本身的认知功能完整,可以被改善的余地并不大,另外单次干预的效应也比较弱。本研究仍属于探索性研究,对于TBS模式改善精神分裂症患者词汇流畅性测试成绩这一结果,我们在今后的研究中将扩大样本予以进一步验证。本研究还选择了20Hz刺激左侧DLPFC的rTMS模式。虽然Novak等报道这一模式不能改善患者的阴性症状(本研究也支持这一点),但是,我们考虑这个模式有可能会改善患者的认知功能。神经电生理实验提示,谐振机制20Hz刺激可以增强γ共振活动,γ共振被认为是高级认知活动(如工作记忆)的重要神经生理学机制。Barr等的研究也显示,rTMS频率为20Hz时,可以增强γ共振,进而提高认知功能。此外,李斌彬等也报道,20Hz的rTMS干预可以提高健康被试者的注意定向。本研究发现,20Hz刺激左侧DLPFC可以明显改善患者的视空间工作记忆,初步验证了我们之前的想法。本研究结果表明,TBS、10Hz和20Hz刺激模式对精神分裂症患者的认知功能和精神症状的影响不尽相同。这一结果也与Pallanti等学者在抑郁症患者中观察到的情形类似,患者的认知功能改善维度独立于临床症状的改善。即使针对同一刺激部位,rTMS干预也有可能通过设置不同的参数而提供更多的可能性,从而满足更多患者的具体治疗需求。本研究尚存在许多不足之处:首先,本研究入组对象全部为男性,国外有研究认为rTMS对精神分裂症患者认知功能的影响有性别差异,提示我们今后研究中必须进一步增加女性患者;其次,本研究样本量偏小,干预时间偏短,研究的主要结果还需要在更大的样本中进一步验证;最后,本研究仅评估了不同rTMS模式刺激左侧DLPFC对精神分裂症的影响,缺乏在其他部位的干预效应,而精神分裂症的受损脑区并非仅局限于左侧DLPFC。志谢:非常感谢易正辉主任医师协助收集研究病例。采用随机对照研究设计。研究开始前,80个入组序号分配至4组的状况应用SAS统计软件生成,患者按照事先决定的分组而接受相应的rTMS干预,患者本人对接受的是哪种干预并不知情。干预过程中,只有rTMS实施的研究人员知道患者的分入组标准:(1)符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》(CCMD-3)精神分裂症的诊断标准,(2)目前精神症状稳定,(3)rTMS治疗期间抗精神病药物治疗方案不变,(4)获得患者及家属知情同意。排除标准:(1)存在rTMS干预禁忌证,(2)入组前1个月内接受过改良电抽搐治疗,(3)合并其他神经精神疾病,(4)癫发作史、脑器质性疾病史、严重躯体疾病、精神发育迟滞及物质滥用者,(5)具有冲动、暴力或自杀行为史。本研究方案获得上海市精神卫生中心伦理委员会批准(编号2010-1