隔山消和紫地榆的医药应用比较研究

隔山消和紫地榆的医药应用比较研究

民族宗教药是中国特有的财富。我国传统医药由中医药、民族医药和民间草医草药3部分组成。目前研究较为深入的大多为传统中药,而丰富的民族、民间用药尚未得到充分、深入地研究利用,其中具有大量潜在价值的创新药物资源,值得药学工作者发掘和研究。近年来,药物市场上不断涌现出新获国家食品与药品监督管理局批准上市的民族民间新药,这些新药在创造了极大经济效益的同时,也传播了民族文化。云南省是多民族聚集区,对其民族民间医药这个伟大宝库,必须尽快收集、继承、开发并发扬光大,使生物药品与化学药品同步发展。本文对两种功效相近的、分属不同科属的同名植物“隔山消”生药材的生物学特性及其专利申报进展情况做一简要分析。1隔山消积颗粒—苗药隔山消与紫地榆的种源差异苗药隔山消即为《本草纲目》、《中药大辞典》中的“隔山消”,学名Cynanchumwilfordii(Maxim.)Hemsl,为萝藦科鹅绒藤属植物隔山牛皮消,又名隔山撬、白首乌、白何首乌、山瓜蒌;其同属植物耳叶牛皮消C.auriculatumRoyleexWight也归此名目下;为多年生草质藤本,肉质根呈纺锤形,灰褐色,长约10cm,覬2cm,生于海拔800~1300m的山坡、山谷及灌木丛中、林边草地。分布于中国境内湘、鄂、晋、辽、苏、蜀、秦、皖、鲁、新、豫等地,目前多用其野生资源;归脾、胃、肾经;味甘、微苦,性微温;功效:补肝肾、强筋骨、健脾胃、解毒,为苗族、布依族、土家族的民族药物,贵州省内也有分布。贵州省药物企业研制的“隔山消积颗粒”是在苗药隔山消、鱼鳅串配伍的苗药验方基础上研制而成的消积行气小复方中药制剂,主治因肠胃功能紊乱引起的食积内停、脘腹胀痛、不思饮食、嗳腐吞酸。白族/彝族民间用药隔山消实为云南特产的牦牛儿苗科老鹳草属植物紫地榆的根。紫地榆学名为GeraniumstrictipesR.Knuth,又名赤地榆,多年生草本,高20~30cm,主根圆锥形,紫色,有较长的须根,干燥后表皮暗褐色,内皮紫色,切面黄棕色,以皮紫心黄者为佳,多生于向阳山坡,仅分布于云南境内,主要分布于中甸、丽江、大理、昆明等地;味苦、微涩、酸,性微寒。具消炎、止血、涩肠功能,主治肠炎、痢疾、脘腹疼痛、内出血、鼻衄、便血、月经过多、产后流血、跌打损伤。白族和彝族民间多用于治疗厌食、肠炎、红白痢疾、消化不良等疾病。大理学院长期以来开展对紫地榆的多方位研究,发表了10余篇研究论文。其它单位也对此生药展开了抗艾滋病等方向的研究,进一步揭示了该民族药物的开发潜力。2罗伊诺和稻田子苗科紫地榆的专利申请2.1隔山牛消,白首乌,归近20年报道的与苗药隔山消相关的医药专利共有46项,其中发明专利43项,实用新型专利3项。需要说明的是:隔山牛皮消虽然又名白首乌,然而并非中药材白首乌的正品。因此在涉及白首乌的专利中,若申请文件中未指明其药材来源包括隔山牛皮消,则将之排除不对其进行研究。2.1.1大复方颗粒或袋泡茶广东省药业申报了以肉苁蓉、隔山消、谷芽等11味药材组成的大复方颗粒或袋泡茶,具温肾固本、健脾消食、和胃顺气、清祛宿便、清肠排毒等功效。2.1.2中药、成药与胶囊从地域上划分,主要为云贵川地区申报。贵州和仁堂药业申报了隔山消、苦金盆、木香等9味药物组成的治疗胃部疾病的成药,具有治疗脾胃虚弱、脘腹冷痛、食积腹胀、胸肋胀满、食欲不振、消化性溃疡、慢性胃炎、胰腺炎、胆囊炎的作用。贵州凯里制药有限公司申报消积化食的制剂,由隔山消、鱼鳅串组成,该药物现已上市。贵州三仁堂药业申报了以枳壳、香附、隔山消等12味中药组成的治疗胃病和胃出血、十二指肠溃疡的中药专利。贵州贵阳田惠友申报了以一枝黄花、瓜子金、隔山消等9味中药组成的治疗胃炎、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹部肿块的胶囊制剂专利。贵州卢才荣申报了以隔山消、刺梨叶、杨柳枝、三七四味中草药组成的治疗萎缩性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃病的专利。云南元谋王朝华申报了以蒲公英、隔山消、草血竭等27味药物组成的大复方专利,用于治疗胃溃疡。而在该发明人用于治疗慢性浅表性胃炎的专利中,其处方仍然为含有隔山消、川楝子、素馨花等26味药物的大复方并获授权。云南楚雄朱位贤将青木香、山慈菇、隔山消等11种原料配制成用于治疗胃病的散剂。四川资阳袁焱申报了金荞麦和隔山消组成的小复方治疗胃炎和胃肠道疾病并获授权。四川泸州张罗李提供了一种由胃草、隔山消等13种原料制成的用于治疗胃肠病的药物。湖南吉首肖成生申报了由土家族药物黑龙须、独行木香、隔山消等11味药材组成的大复方,用于治疗胃及十二指肠溃疡的中草药配方。浙江温岭连彩丹申报了乌药、鸡屎藤、隔山消等10味中药组成的复方药物,用于治疗浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。上海李发堂申报了以小槐花、隔山消、茵陈等9味药材组成的治疗急、慢性胃肠炎的胶囊。河南沁阳牛全道以小槐花、隔山消等9味中草药为主要成分,制成一种能够清热解毒、消炎杀菌、健脾开胃的治疗胃肠炎药物。2.1.3新型胃肠功能药物湖南湘西熊烈申报了隔山消、黄连、枳等9味中草药组成的“新型绿色胃动力药”专利,希望通过不同作用方式、按照先后顺序、连续作用于胃肠/消化系统/功能环节,以期加强胃肠局部胆碱能神经兴奋、体液调节、高级中枢神经综合调整,从而协调和加强胃肠功能运行的新型胃肠动力药。贵州科顿药业申报了以隔山消、马兰草和刺梨叶组成的小复方专利,治疗小儿积食、食欲不振。泰一和浦(北京)中医药研究院有限公司则申报了一种治疗消化不良的中药组合物及其制备方法,该组合物为包括了隔山消在内的27种原料药组成的大复方。广东中山李运乃申报了以党参、山药、隔山消等21种药品及食品材料制成的珍珠奶茶制剂专利,拟填补国内食品界针对脾胃虚弱、食滞胃肠等亚健康状态的史料产品的空白,从而将隔山消带进了食疗茶文化和保健饮品行列。中国科学院微生物研究所申报的天然菌草保肝解酒剂中也涉及了隔山消,该专利将其作为保健品添加剂的辅剂应用。2.1.4散剂治疗冠心病四川中江尹华友申报了一种以苦瓜、木瓜、隔山消等8种药材的专利,以猪胆汁拌匀、晒干制成散剂,以黄鳝与白糖制成的汁剂与散剂配合服用,用以临床治疗肝硬化、腹水等症。湖南吉首肖成生申报了一种治疗肝炎的中草药配方,其是以土家族药物养肝树根、隔山消等13味中草药组成。湖南祁东王亮则是将大黄、接筋草、隔山消等31种动植物药材混匀成治疗肝硬化腹水的散剂。2.1.5治疗乙状醇病毒性肝炎的药物1四川自贡卓绍荣提供了一种治疗乙型肝炎的药丸剂,其是由地耳草、半边莲、隔山消等8种药材水煮液浓缩后以白萝卜汁红砂糖为引,共同制成药丸。2.1.6中药组方专利山东烟台孔祥军申报了一种以柴胡、白芍、隔山消等13种药材制成的中药组方专利,用于治疗脂肪肝。四川璧山谢洪滨以清茶、鱼腥草、隔山消等9种常见中药材及果汁制成解酒、降火佐餐饮料,用以清热解火、解酒、减肥、降压、提神醒脑、开胃健脾。2.1.7治疗肺癌的中草药贵州铜仁朱国豪申报了一种土家族治疗癌症肿瘤的验方专利并获授权,其是由竹节参、灵芝、隔山消等28种药材组成的大复方,用以治疗子宫颈癌、鼻咽癌、肺癌等各种癌症毒瘤病人。湖南茶陵胡冬林则以五行草、八角莲、隔山消等12种中草药制成一种治疗癌症的胶囊,该专利已获授权。该组方用于抑制肿瘤血管生成,使肿瘤缺血、缺氧、饥饿、萎缩并枯死,已治愈80例肿瘤患者。广东潮阳陈运贤发明了以藏红花、大蓟、隔山消等20种药材泡制的治疗白血病的中草药酒。云南大理白侍儒提供了一种由化瘀丹、化石丹、隔山消等十味中草药制成的对癌症病人有较好保健康复作用的保津茶。2.1.8骨藤、隔山消、药剂治疗贵州贵阳严跃华申报了一种以补骨脂、黑骨藤、隔山消等6种药材组成的药物专利,制成的霜膏、凝胶、膜液,以内病外治法临床治疗273例白癜风患者,痊愈85例。2.1.9药物组合物河南信阳周明忠申报了一种含有北黄芪、怀地黄和隔山消等6种药材的药物组合物专利并获授权,其以多种制剂形式治疗糖尿病以及糖尿病相关的肾病、肝病、脑病及血液病。2.1.1山消一起组成的药物组合物专利湖南桃源杜运友申报了一种以山苦瓜、追风箭、南星等不常用的13种中草药与隔山消一起组成的药物组合物专利,其是用于快速治疗骨折骨碎,用药简单、患者无痛苦。贵州毕节燕翠萍公开了一种用于治疗骨质增生的药膏贴,其是由隔山消、川牛膝等6种药材,辅以香油、松香、蜂蜡、润滑粉、氧化锌、硅氮酮制成药膏贴。2.1.1中草药酒酒精关东潮阳陈运贤除申报用于治疗白血病的中草药酒,还申报了用于治疗风湿和血毒的中草药酒;后者是由含有隔山消等21种中草药浸泡于米酒中,而用于治疗白血病的则是将20种中草药浸泡于白酒中制成。两种中草药酒采用了包括藏红花、大蓟、牛大力、人参、隔山消等13种相同的药材。2.1.1种中草药组合物四川平武张开钧申报了由人参、党参、元参、隔山撬等13种中草药组成中药组合物,该专利已获得授权。该复方具有通经活络、排毒养颜、养肝润胃、平衡阴阳的作用,对改善人体皮肤疾病、性功能紊乱、内分泌失调有良好的积极作用。2.1.1治疗呼吸道疾病中国人民解放军第二军医大学申报了3项从隔山牛皮消、耳叶牛皮消或戟叶牛皮消中提取有效部位的发明专利。3项发明涉及2种有效部位:总苯乙酮、总皂苷,其有效部位的含量都≥50%。其中总苯乙酮可用于治疗肝脏疾病和胃肠道疾病,而总皂苷则是应用于治疗胃肠道疾病;用于治疗胃肠道疾病的两项专利已获得授权。贵州师范大学则申报了白首乌总苷用于防治抑郁症的用途,并获得授权。江苏省中医药研究院新近申请了白首乌C21甾总苷降解产物及其抗肿瘤作用的发明专利。山东农业大学发明了具有免疫调节作用的白首乌总多糖的制备方法,其专利已获得授权。北京中医药大学公开了用大孔树脂制备白首乌抗肿瘤有效部位的方法,该专利新近获得授权。2.1.1苯乙酮及其他类化合物迄今为止,从隔山消中提取的单体化合物申报了专利的都是仅有一项,即解放军第二军医大学张卫东等申报的“白首乌二酮A”,该种苯乙酮类化合物能对多种脑损伤小鼠模型有很好的保护作用,用于老年痴呆病人也有显著稳定和改善的作用,用于制备防治各种神经退行性疾病的药物。需要说明的是,第二军医大学申报的另外3项以有效部位为主的发明专利(参见2.1.13中所述),也涉及了包含白首乌二酮A在内的9个苯乙酮和7个C21甾体皂苷等单体化合物。2.1.1基于阿片类药物组合的复方解毒药韩国天然恩朵技术株式会社申报了一种用于防治与更年期有关症状的植物雌激素组合物,该申请公开了该组合物的主要药效成分肉桂酸可以从隔山消中提取得到。云南个旧卢正堂申报了一种非阿片类药物组合的复方解毒药,其是由非阿片类镇痛药、苯二氮卓类药物、抗胆碱类药物、阿片受体拮抗剂、α2受体激动剂、β受体阻滞剂、抗忧郁药和助消化药按一定比例组成。该专利已获授权,其公开了复方中的助消化药可以选自干酵母、胃蛋白酶、鸡血藤、隔山消等。2.1.16.饲料12.1.17山地消除相关的实用新型专利32.2中药与地榆紫地榆近20年报道的与白族/彝族民间药紫地榆相关的专利共17项,未见实用新型专利。需要说明的是:有2项发明专利涉及用于治疗烧烫伤或愈合伤口的中药,其配方含有地榆,在其说明书中指称地榆异名紫地榆、赤地榆。然而,中药材地榆实际上为蔷薇科地榆属地榆(Radixsanguisorbae)的根,其与本文所指紫地榆来源于不同属的植物。因此,该2项专利未包含在下述分析。2.2.1常见嘴唇保健功效成分山东即墨刘思波申报了一种以紫地榆炭、煨虎杖、黄连等7种药材组成的复方制剂专利,用于制备治疗烧伤烫伤的药物。云南禄丰夏兴亮以石膏、大黄、赤地榆等6种原料制备了用于治疗妇科外阴瘙痒、烂脚丫、疥疮、性感染及烫伤常见皮肤病。同样是云南禄丰的毛焕旭则提供了由紫草、赤地榆和植物油制备的一种皮肤擦剂,发明人称该擦剂除了对皮肤痘、粉刺、皱纹粗糙、红血丝、皮肤发红和冻疮等皮肤问题有较好作用,对皮肤癣、皮肤癌、烧烫伤等疾病也有一定的疗效。辽宁沈阳孟礼申报了由甘草、金银花、赤地榆等10种中药材按配方的重量比经水提、浓缩,制成治疗急慢性湿疹的外用药物。黑龙江大庆广冬云申报了一种治疗真菌性皮肤病的中药,其是由口服A组药物和外涂B组药物构成。其中药物是由紫地榆、白鲜皮、地肤子等29味药材组成的大复方。2.2.2纳米制剂的生产北京杨孟君申报了一种成药千紫红颗粒的纳米制剂专利,其是由5种纳米级的药材如大红袍、紫地榆、千里光等组成的药物制剂,提高了原千紫红颗粒制剂的生物利用度。2.2.4治疗乙状病毒性肝炎1山东济南李淑花申报了一种以三白草、萱草根、赤芍、赤地榆等16种药材组成的复方中药,用于治疗乙型病毒性肝炎。2.2.5女性程际高效快速生育剂湖南洞口黄明和申报了一种以中草药为基础治疗女性不孕症的女性程际高效快速生育剂,其是由调经、促孕、安胎、活血四部分药物组成。其中调经是由小连翘、金樱、赤地榆等100种药材组成的大复方。2.2.6冷冻后包装3项专利均由云南玉溪阳瑞鸿申报。该申请人先申报了冻干紫地榆专利,以快速于-40℃下冷冻后包装,制成能更多保留鲜草的原有色泽、口味的药品、保健品级生药材。其后该发明人又申报了紫地榆泡腾剂和紫地榆膜剂,实例中列举了可以单以紫地榆入药的两种制剂及其他两百种左右的常见中药材配伍后得到的复方制剂,指出多层膜剂可以有效解决药物间配伍禁忌的问题。2.2.7病房清理扩大润滑浙江杭州孙鲜玲发明了一种由轴和含有药物成分的滚筒构成的病床清理滚筒,其制作方法包括将滚筒在药液中浸泡10~15min。而所述药液为石膏、大黄、黄柏和赤地榆4味中草药按一定比例加水混合后煎煮得到。2.2.8克氏原螯虾饲料添加剂云南农业大学程志斌等申报了以黄芪、当归、紫地榆等10种常见中药材制成的仔猪抗腹泻复合中药材饲料,用于提高仔猪防病抗病能力,改善仔猪肠道发育功能,提高生长性能等。云南昆明张静兴则申报了一种天然植物饲料添加剂,其基本配方包括黄芪、当归、白芍等16种中药材。该添加剂用于大猪饲料时则再加上紫地榆、夏枯草、乳香等8味药材,其能促进牲畜快速生长,又能有效地抗病、防病,可以替代现在普遍饲用的抗生素和化学合成药物饲料添加剂。3分析与讨论综上所述,苗药隔山消与白族/彝族民间药隔山消(紫地榆)的专利申报侧重点还是有所不同,并体现出以下一些趋势。3.1药物的使用和功效从上述实例可以看出,云南境内产紫地榆主要用于治疗烧烫伤、痢疾、腹泻、调经、内出血、胃痛;体现了其以“止血、止痢”为主的药性,与其“收敛”作用有关,从而推断出“涩”应为紫地榆的特征;上述应用与《滇南本草》、《云南中草药》等的记载“主治应用:痢疾、腹泻、内出血、月经过多、胃痛”相符。而苗药隔山消的主要功效为补肝肾、健脾胃、强筋骨、解毒,此从其申报专利的频率和内容可以显著看出:其专利用途中,治疗肝病占5项,健胃消食、治疗胃病占20项(含2项实用新型),治疗骨病占2项、作为调经药物占1项、清凉止血药物占1项。这些用途的专利占去了46项专利总申报数的大半,与已有记载相符。值得注意的是:治疗癌症和肿瘤疾病的4项专利未记载于原《本草纲目》、《中药大辞典》等药典中;同样,治疗糖尿病、神经退行性疾病和抑郁症的专利描述药用特征也是新发现的。至于用于动物饲料的专利,则紫地榆和隔山消分别有2和1项。此类绿色抗生素有助于减少肉类食品产业中的间接抗生素滥用。3.2民间使用习惯从上述专利申报总结来看,紫地榆有以单味药形式申报的专利,而苗药隔山消几乎都是以复方形式使用,最简单的组方也是由2味药(隔山消与鱼鳅串)组成,此现象或可反映出两种药材在民间使用习惯上的差异。3.3苗药隔山消的用量从剂型上看,两种药材申报的专利各有特点,紫地榆剂型明显丰富许多,除了内服之外,还倾向于外用;而苗药隔山消主要用于内服。然而,即便是用于传统配药,以添加了隔山消制成的“珍珠奶茶”还是有一些思路值得借鉴的。能否将紫地榆制成更容易为大众接受的饮品或保健食品也是我们今后开发的一个方向。3.4隔山消应用前景展望紫地榆的研究仅从专利申报上来看,尚未出现有效部位和单体化合物的活性描述;而苗药隔山消已经有相应的单体化合物以及针对化合物类型测试的药理活性,并且基于该药理活性的医药用途得到了相应的保护。我们在研究紫地榆的过程中也得到了多种化合物单体,应该及时申报相应专利。再者,通过上述比较可以显著看出,由于紫地榆主产于云南尤其是滇西地区,外界难以得到,故而缺乏系统性的研究,有深入研究的必要。通过上述比较和讨论得知,隔山消(紫地榆)在大理的资源优势完全有希望发展成为以有效部位起效的中药、天然药物5类新药;大理学院研究团队正对紫地榆进行系统深入的研究,方向明确,有望在不远的将来研发出具有自主知识产权的新型白族/彝族民间药物。在开发该制剂的过程中,还要注意