甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症

（methylmalonicacidemia，MMA）

甲基丙二酸血症(MMA)甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase）钴胺素合成或代谢缺陷（adenosylcobalamin)甲基丙二酰辅酶A消旋酶（methylmalonyl-CoAepimerase）甲基丙二酸辅酶A

琥珀酰辅酶A×甲基丙二酸3-羟基丙酸甲基枸橼酸

属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。MMA发病机制钴胺素（VitaminB12）氰钴胺（cyanocobalamin，CN-Cbl）经氰化物提纯而成的人工成品,是B12来自动物食品和营养补充的主要形式。羟钴胺（hydroxocobalamin，OH-Cbl,即维生素B12α）甲基钴胺（methylcobalamin,MeCbl）即弥可保腺苷钴胺（adenosylcobalamin,AdoCbl)

维生素B12的辅酶形式广义维生素B12:含钴化合物即钴胺素（cobalamins,Cbl）维生素B12（氰钴胺、羟钴胺）cblF（LMBRD1）钴胺素X

cblC（MMACHC）钴胺素X

cblD（MMADHC）钴胺素X

cblA（MMAA）腺苷钴胺素（AdoCbl）

cblB（MMAB）变位酶（MUT）L-甲基丙二酰辅酶A琥珀酰辅酶A甲基钴胺素（MeCbl）

同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶线粒体cblA：线粒体钴胺素还原酶(mitochondrialcobamidereductase)cblB：线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltransferase)溶酶体×××××cblE（MTRR）×cblG（MTR）原发性及继发性MMA维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型D-甲基丙二酰辅酶A消旋酶琥珀酸三羧酸循环×琥珀酰辅酶A连接酶MMA发病机制-VB12代谢缺陷MethylmalonicAcidemia，IriniManoli,andCharlesPVenditti,GeneReviews™[Internet]原发性单纯MMA原发性MMA伴高Hcy继发性MMAMMA的分类原发性和继发性MMA维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型

（1）甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)缺陷

无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型

（2）钴胺素（维生素B12）代谢缺陷

cblA(MMAA)、cblB(MMAB)不影响甲基钴胺素代谢，不伴有同型半胱氨酸升高；cblC(MMACHC)、cblD(MMADHC)、cblF(LMBRD1)影响甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢中国人60%以上伴同型半胱氨酸升高

（3）甲基丙二酰辅酶A消旋酶缺陷（MCEE）可与DRD有重叠,目前仅有6例报道

原发性MMA继发性MMA

胃肠道手术或禁食慢性胃肠与肝胆疾病长期素食者内因子缺乏：影响B12吸收钴胺素转运蛋白-II缺乏（transcobalaminⅡ）琥珀酰辅酶A连接酶缺陷（属线粒体缺失综合征)：有轻度的单纯MMA可以观察到典型的线粒体病的肌肉病理改变*建议怀疑或确诊亚急性联合变性的病人常规筛查MMA根据VitB12疗效分为

根据血同型半胱氨酸升高与否分为

VitB12有效型：cblC、cblD、cblF最有效；其次为cblA、cblBVitB12无效型：mut缺陷单纯MMA：MUT、cblA、cblB

MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblF（病死率高达30%）MMA的病理特点

受累部位大脑皮层、基底节区（特别是苍白球）、胼胝体、脑深部白质及小脑、脊髓易受影响

病理改变

脑及脊髓萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星型细胞变性、脑水肿、坏死或出血等

病理机制内源性毒素（甲基丙二酸及其代谢产物）的蓄积、线粒体能量代谢障碍

临床表现具有高度的异质性往往以神经系统症状为首发主要症状呈波动性或间歇样发作。可以肾脏受累为主要表现，而神经系统受累不典型MMA早发型临床表现起病年龄

多于1岁内起病，1/3于新生儿期发病

Mut0型最重，半数于生后1周内发病神经系统症状严重

精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥，精神运动发育迟缓，肌张力低下，共济失调，视神经萎缩等；血液系统异常

大细胞性贫血，血栓性血小板减少，溶血尿毒综合症消化道症状喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等；预后死亡率高，严重后遗症MMA晚发型的临床表现自婴幼儿期到成人均可发病初发症状：喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下成人晚发型不耐受蛋白质，厌食、呕吐、易兴奋或疲劳、倦怠意识障碍、精神症状、痴呆、锥体外系症状及脊髓病急性发作代谢性酸中毒发热、饥饿、高蛋白饮食、感染“良性”MMA:多为mut-型，发育良好、无症状MMA伴高同型半胱氨酸血症的临床特点cblC缺陷

早发者：出生后2个月发病，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡迟发者：可4-14岁发病，神经系统受累症状，巨细胞贫血、血小板减少血清钴胺素和叶酸浓度正常cblD缺陷

发病较晚，行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。cblF缺陷生后2周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血液系统异常部分患者有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症可有黄斑、视网膜病变，导致视力下降甚至全盲MMA实验室检查血气分析：阴离子间隙升高的代酸中毒血生化：低血糖，血乳酸、血氨升高尿常规：酮体阳性，酸性尿血常规：骨髓抑制,Hb（MCV）、WBC、PLT减少肝肾功能：异常常规实验室检查MMA特殊实验室检查血串联质谱脂酰肉碱分析（MS/MS）丙酰肉碱与乙酰肉碱比值(C3/C2)增高。

尿气质联用有机酸检测（GC-MS）甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基枸缘酸轻度增高。

同型半胱氨酸测定：升高与否对分型和治疗预后意义大。

VitB12负荷试验:

1mg，肌注/d，3～5天，尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱降低30％为有效。

酶活性测定：mut、CblA、CblB

基因突变分析:MUT、MHCC、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHCGC-MS尿有机酸分析结果（治疗前）甲基丙二酸串联质谱血氨基酸和酯酰肉碱分析结果MMA其他实验室检查

神经系统影像学脑及脊髓萎缩、水肿、出血或坏死大脑皮层、基底节区（特别是苍白球）、胼胝体脑深部白质及小脑、脊髓易受累

骨骼X光片可见脊柱侧弯及/或弓形足、高腭弓等骨骼发育畸形

产前诊断妊娠12-16周时用羊水胎儿细胞检测基因突变和酶活性通过GC-MS或MS

/MS检测羊水甲基丙二酸或丙酰肉碱

家族史、饮食习惯临床表现及血、尿常规、普通生化检测血氨、AG、血乳酸以及血同型半胱氨酸水平

MMA诊断的金标准：

尿有机酸和血氨基酸及酯酰肉碱检测

维生素B12负荷试验

新生儿筛查酶学和基因检测MMA的诊断MMA急性发作期的治疗-1

饮食治疗发病72小时内，停止天然蛋白质饮食及静滴氨基酸，以后缓慢增加蛋白量或特殊奶粉

保证热量，纠正水、电解质紊乱

10％GS静脉点滴，直至口服纠正生化异常酸中毒及低血糖高氨血症降血氨药物：苯甲酸钠（负荷量250mg/Kg/2h维持量250mg/Kg/d)

排出代谢物：严重者腹透或血透；左旋肉碱50～100mg/Kg.d，静滴或口服口服新霉素或甲硝唑减少肠道细菌产酸，7-10天/月。

辅助因子:维生素B12肌注1mg/d

叶酸：5-10mg/天；VitB6：5～10mg/次，tid甜菜碱：250～500mg，tid(同型半胱氨酸血症患者)

肝肾移植：改善代谢指标，但脑内甲基丙二酸水平仍高

对症：降温，抗感染,抗惊厥MMA急性发作期的治疗-2特殊低蛋白饮食治疗特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨、酸和苏氨酸）占30％～50％每日婴儿：2.5–3.5g/kg儿童：30～40g/kg成人：50～65g/kg

全蛋白（g/kg/d)0-3月1.2-1.93-6月1.0-1.56-9月0.8-1.39-12月0.6-1.21-4岁0.6-1.24-7岁0.6-1.27-11岁0.5-1.111-15岁0.4-1.015-19岁0.4-0.8》19岁0.3-0.6MMA每日蛋白和氨基酸目标特殊奶粉营养组成每100克每100ml(配成15％)

能量KJ(Kcal)1990(475)300(72)相当于蛋白质量(克)131.95总氨基酸(克)15.52.32蛋氨酸(克)00苏氨酸(克)00缬氨酸(克)00异亮氨酸(克)<0.045<0.007MMA合并同型半胱氨酸血症药物治疗:维生素B12（首选羟钴胺）、叶酸、肉碱、VB6、甜菜碱饮食:天然饮食，稍限制蛋白疗效:良好

饮食治疗

低蛋白饮食、特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨、酸和苏氨酸）占30％～50％

减少肠道细菌产酸：口服新霉素、甲硝唑，7-10天/月

左旋肉碱：50～100mg/Kg

叶酸：5-10mg/天甲基丙二酸血症VB12无反应型MMA预后早期治疗和预防危象发作可明显降低神经系统后遗症。轻症、晚发型、维生素B12有效型预后较好其中cblC预后最好，70%健康生存小年龄已经造成智力发育损伤的即便治疗也不能恢复。维生素B12无效型预后差，多死亡或留有运动和智力障碍

mut0

型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80%晚发型患儿临床进程较稳定且程度较轻Case1：19岁，女，务农，因“精神异常6个月，行走不稳、呕吐40天，加重3天”于2013年9月13日收入院。经补充B12、B1、叶酸后1周上述症状明显缓解。MMACHC基因测序：c.445_446del，c.482G>A复合杂合突变2013年9月6日2013年9月6日2013年9月16日Case2：女，14岁,“行走不稳、蹲起困难2月”来诊。有时尿失禁及尿床。患者平素素食，自幼运动耐力较同龄儿差，发病前曾随父母长时间外出旅游，饮食生活