宫颈癌与人乳头瘤病毒

宫颈癌与人乳头瘤病毒

1909年发现放射学病毒后，人们注意到肿瘤的发生与一些病毒的感染密切相关。肿瘤的发生是遗传因素和致癌因素相互作用的结果,致癌因素包括物理、化学和生物因素。生物因素中的病毒与肿瘤的发生关系最为密切。许多研究发现,某些病毒的感染能诱发肿瘤。流行病学调查和分子生物学的研究表明,二者之间确实存在着密切的关系。1989年在“DNA病毒在人类肿瘤中的作用”国际研讨会上,首次确定了至少有3种病毒与人类肿瘤的关系密切。这就是肝炎病毒与肝细胞癌,EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌,人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)与宫颈癌有直接关联。另外,腺病毒、人类免疫缺陷病毒、多瘤病毒等亦与肿瘤发生有一定的关系。现就病毒感染与肿瘤发生的关系予以综述。1肿瘤病毒和肿瘤机制凡是能致肿瘤的病毒统称肿瘤病毒。肿瘤病毒中2/3为RNA病毒,1/3为DNA病毒。前者主要引起白血病和淋巴瘤;后者则可引起多种肿瘤。1.1rna肿瘤病毒细胞毒性检测致瘤性RNA病毒主要是反转录病毒。反转录病毒科传统上分为3个亚科:肿瘤病毒亚科、慢病毒亚科、泡沫病毒亚科。根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力,可分为急性、慢性致瘤性RNA病毒。急性致瘤性RNA病毒,潜伏期短,被感染动物在几周内可发生肿瘤,并可使培养细胞发生转化,从这类病毒中分离到相应的病毒癌基因也称为细胞转化基因。慢性致瘤性RNA病毒可在宿主细胞中进行复制并诱发肿瘤,潜伏期较长,一般4~12个月,病毒不能使培养细胞发生转化。RNA肿瘤病毒根据病毒基因结构和致癌作用的不同,可分为:(1)转导性反转录病毒:具有病毒癌基因,能转导入宿主细胞。(2)顺式激活反转录病毒:病毒基因组中无病毒癌基因,但其整合至细胞基因组后能激活近旁细胞癌基因。(3)反式激活反转录病毒:病毒的基因编码产物激活病毒基因和细胞基因而发挥致癌作用。1.2c和bk病毒与人类恶性肿瘤发生有关的DNA病毒有嗜肝DNA病毒类、乳多空病毒类、疱疹病毒类、腺病毒类以及痘病毒类。乳多空病毒科有乳头瘤病毒属及多瘤病毒属。前者基因组以游离形式潜伏于细胞中,后者基因组以整合形式潜伏于细胞中。乳头瘤病毒属的HPV1-65亚型和多瘤病毒属的JC和BK病毒可致人类肿瘤。疱疹病毒科有3个亚科,每科中均有可致人类肿瘤的病毒。如,α疱疹病毒亚科的单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)1、2型;β疱疹病毒亚科的人巨细胞病毒;γ疱疹病毒亚科的嗜淋巴细胞病毒。嗜肝DNA病毒科含有多种病毒,目前分离出的与人类肿瘤发生有关的病毒有:乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus,HDV)。肿瘤病毒的感染具有长期潜伏和隐蔽的特点,其致癌性只在偶然情况下才被激活。人癌的发生是细胞中多基因改变和多阶段的过程,只有病毒的作用不足以诱导肿瘤的发生,还必须有辅助因素的参与。免疫系统具有抵御和清除少数癌变细胞的能力。只有当机体免疫力降低或被破坏时,肿瘤病毒才使宿主细胞异常增生而发生癌变。2病毒相关肿瘤2.150、abv和肿瘤EBV是一种DNA肿瘤病毒,EBV感染可引起鼻咽癌、胃癌等的发生。目前,它作为环境致病因素与非霍奇金淋巴瘤的发生有关被大家公认。2.1.1ebv与霍奇金病1958年Burkitt在乌干达发现淋巴瘤,并就此命名。地方性Burkitt淋巴瘤与EBV感染有近100%的相关性;东方人鼻咽部淋巴瘤中83%为T或自然杀伤细胞性淋巴瘤,大部分患者的肿瘤细胞内可检出EBV成分;在东方或西方的病例报道中,霍奇金病中EBV感染占40%~60%。Gu等发现,淋巴瘤患者肿瘤复发时总伴随着高水平的EBV抗体。2.1.2岩石结构因子与ebv基因1966年劳埃德·奥尔德应用免疫扩散试验发现,EBV与鼻咽癌在血清学上有一定关系。目前,在各种类型的鼻咽癌中都已经检测到了EBV基因,还发现了有癌基因活性的病毒蛋白表达。EBV感染与鼻咽癌的发生、发展密切相关。2.1.3EBV与胃癌1991年Shibata检测出伴有大量淋巴细胞浸润的未分化胃癌中有EBVDNA。Oh等通过实时聚合酶链反应和荧光原位杂交和蛋白质印迹法证实,SNU-719(胃肠道癌细胞系)天然状态下即感染EBV。2.2hp和肿瘤2.2.1hpv的类型和感染情况大量研究表明[11,12,13,14,15,16],宫颈癌细胞系以及宫颈癌组织中HPV感染高达90%以上,甚至100%。目前,从宫颈癌组织中已分离出100余种HPV的DNA,其中30多种与宫颈感染和病变有关,根据其致病力大小分为高危型和低危型两种。HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV54、HPV61、HPV70、HPV72和HPV81等归为低危型,主要引起生殖道、肛周皮肤和阴道下部的外生性湿疣类病变、扁平湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)Ⅰ;HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39和HPV45等归为高危型,主要导致CINⅡ、CINⅢ级病变和宫颈癌的发生。宫颈癌的恶性表现也与HPV的类型有关。HPV16主要见于宫颈鳞状上皮细胞癌,而HPV18、HPV45则主要见于宫颈腺癌。有研究报道,非洲地区的HPV的感染类型主要是HPV16、HPV33、HPV58、HPV18和HPV31型。研究者对1998~2001年拉脱维亚的223例宫颈癌易感人群和239例正常女性通过聚合酶链反应和抗体检测发现,HPV的感染率为58.5%,感染的类型是HPV16和HPV18。中国的研究者发现,河北女性HPV16的感染率为81%。欧洲近期进行的针对HPV感染的荟萃分析发现,整个欧洲HPV16和HPV18的近期感染率分别是61%和76%,包括宫颈癌和宫颈病变。目前发现,HPV疫苗是预防宫颈癌非常有效的工具。2.2.2性病变与hpv85%的肛管癌患者HPV阳性。宫颈及外阴黏膜增生性病变如疣、瘤、癌都与HPV密切相关。皮肤疣、鼻腔及口腔黏膜乳头状瘤、口腔白斑、口腔癌,手指多发性原位鳞状细胞癌,男性阴茎癌等均与HPV感染有关。2.3hbv基因在肺癌患者中的表达乙型肝炎病毒是一种DNA病毒,可引起人类急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。近年不少学者应用分子生物学技术对HBV与原发性肝癌的关系进行研究。有学者在肝癌患者的癌组织提取的DNA中找到HBVDNA碱基的序列,并用分子杂交方法分析了体外培养的人肝癌PLC/PRF/5细胞中HBV基因及其表达,证实了HBVDNA整合到宿主基因中。目前,关于肝癌的病因问题,一般认为是由于多因素综合作用的结果,HBV虽然未被证实有直接致癌作用,但肝细胞癌家族内有HBV感染的聚集性倾向,HBsAg和抗-HBc两项标志物,在肝细胞癌HCC家庭成员乙肝感染中更具代表性。2.4hiv在肿瘤的发病作用目前,虽无文献证实人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)与肿瘤之间存有直接联系,但是HIV感染的直接后果是损伤机体的免疫系统,使免疫监视功能丧失,从而增加了肿瘤的发病概率。HIV在体内破坏免疫系统的CD4+T细胞、单核细胞。在此基础上或合并其他病毒的感染,可引起B淋巴瘤、口腔和肛门附近的鳞状细胞癌等。2.4.1非霍奇金肿瘤aidsHIV感染出现非霍奇金淋巴瘤是诊断获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)的一个指标。AIDS患者中有5%~10%的人可能发生非霍奇金淋巴瘤。几乎所有AIDS相关的非霍奇金淋巴瘤可以被归类为B细胞型。主要由免疫母细胞型及小无裂细胞型构成,占此类淋巴瘤的80%~90%。淋巴瘤发生在AIDS的相对晚期,累及的部位特殊,通常发生在普通淋巴瘤不常发生的部位,如肛门、直肠、心脏、肾上腺、口腔、皮肤、肌肉及软组织等。原发性中枢神经系统淋