鼻咽癌发病的家系研究

鼻咽癌发病的家系研究

1公车肺癌的发病情况肛门肿瘤在中国是一种常见的肿瘤，也被称为广东肿瘤。好发于广东、广西、福建、湖南等省,香港和台湾地区发病率亦高,上海和北方地区则少见。近年来,鼻咽癌的发病率趋于相对稳定。广东省四会市是世界上鼻咽癌发病率和死亡率最高的地区。黄腾波等1986~1995年对广东省四会市、广州市近6万人进行鼻咽癌发病的前瞻性研究,前者鼻咽癌检出率为77.88/105人年(男)和32.35/105人年(女);后者为19.02/105人年(男)和9.45/105人年(女)。吴进军等报道广东省中山市鼻咽癌男女发病率均出现无趋势的随机波动,到2000年分别保持在20.78/105万(男)和9.03/105万(女)。雷一鸣等对广西梧州、柳州、北海三市人行鼻咽癌血清学筛查,人群鼻咽癌检出率38.60/105万,以梧州市最高(66.09/105万),其次为柳州市(34.83/105万)和北海市(11.53/105万)。另外,在上述南方省份及地区,鼻咽癌占恶性肿瘤的构成比亦较高。在广东省大潮汕地区,鼻咽癌占汕头大学医学院肿瘤医院1996~1999年住院病种第2位。广西百色地区3850例恶性肿瘤中,鼻咽癌亦居第2位,占12.00%。台湾省1979~1985年头颈部恶性肿瘤资料分析,鼻咽癌的发病率占首位,为47.34%。1966~1989年头颈部恶性肿瘤死亡率中鼻咽癌最高,为40.87%。在预后方面,近年我国鼻咽癌的死亡率逐渐下降。除河南省外,广东省中山市、广州市、江苏省、上海市等地均报道鼻咽癌的4年、5年生存率较过去有明显改善。黄腾波等认为:中国南北方鼻咽癌发病率、死亡率存在极大差异。家庭癌史为南方鼻咽癌发病的重要因素,耳鼻咽喉病史及频数为北方鼻咽癌发病的危险因素。廖建等报道10个鼻咽癌高发家庭共79人,其病毒抗体和GMT较普查阳性率高,而鼻咽癌患者抗体的阳性率较家族非癌成员高。刘桂仙等报道21个祖孙三代家族中53人罹患癌症的家族癌病例,其中鼻咽癌25人,认为家族癌的致病因素可能与环境、个体敏感性和遗传等因素密切相关。符生苗等报道海南省鼻咽癌的10个家系。在3个高发家系中,家系1两代11人中有4人患鼻咽癌;家系2同代6人中有3人患鼻咽癌;家系3同胞5人中有3人患鼻咽癌。作者认为鼻咽癌具有垂直和水平的家族发生倾向。陆海杰等对101例有鼻咽癌家族史的患者进行调查,鼻咽癌家族倾向性大小依次为兄弟、母子、父子、姐弟(兄妹)、母女、父女、祖孙。同胞男性患鼻咽癌的倾向高度聚集,可能与鼻咽癌男性比女性发病率高有关,或是与鼻咽癌男性易呈家族聚集倾向有关。2研究进展2.1eb病毒eb与肺癌目前认为,EB病毒和鼻咽癌关系密切:(1)从鼻咽癌组织中可分离出带EB病毒的类淋巴母细胞株,分离阳性率为68.7%,这些细胞株均带有EB病毒抗原,少数可在电镜下找到EB病毒颗粒;(2)鼻咽癌患者体内不仅存在高滴度抗EB病毒抗体,而且其抗体水平随病情发展而变化;(3)IgA抗体对鼻咽癌具有比其它抗体高的特异性;(4)鼻咽癌低分化和未分化者的EB病毒核抗原(EBNA)检测为100%阳性,而头颈部其它肿瘤全部为阴性。大量报道表明,EB病毒及其抗体、EB病毒DNA的检测在鼻咽癌普查、诊断和流行病学调查中起重要作用。然而,EB病毒是否为鼻咽癌的病因,目前尚无定论。黄必军等发现,EB病毒在非鼻咽癌组织中出现频率十分低,EB病毒可能在鼻咽上皮癌变后才进入鼻咽上皮,提示EB病毒可能不是鼻咽癌的病因。Henle等提出要确认EB病毒为鼻咽癌的病因,必须满足以下4个条件:(1)瘤组织中有病毒核酸和/或病毒抗原;(2)母组织的正常细胞可在体外被病毒转化成恶性细胞;(3)在人以外的灵长类或其它动物体内引起肿瘤;(4)各种血清抗体滴度及其改变与病期和预后有关。目前除(1)、(4)已被证实外,(2)、(3)方面的研究亦取得一定进展。李宝民等将PSG-CR2-Hyg载体转入人永生化上皮细胞(293细胞)中,发现转化细胞表达EB病毒受体。用EB病毒感染CR2-293细胞后,23%的细胞可表达EB病毒抗原。用促癌物佛波醇酯(TPA)作用于这些细胞后,表达EB病毒抗原的细胞数增加。用聚合酶链反应法(PCR)从EB病毒感染细胞中扩增出EB病毒W片段。在TPA的持续作用下,EB病毒感染细胞的形态特征发生改变。把EB病毒感染细胞接种在裸鼠皮下,每周注射TPA,可诱导细胞在裸鼠的体内形成低分化上皮细胞癌。杂交试验证明,肿瘤组织细胞中有EB病毒存在,即EB病毒在TPA的协同作用下可诱导人永生化上皮细胞恶性转化。曾毅等用完整的EB病毒感染胎儿鼻咽部上皮细胞,移植至裸鼠,在TPA的作用下诱发出T和B淋巴瘤,在两种促癌物TPA和丁酸的协同作用下诱发出未分化鼻咽癌。然而,用EB病毒在人以外的灵长类或其它动物体内引起鼻咽癌,仍然是一难题。2.2嘴唇相关的致病因素目前,已有大量流行病学调查证实:环境因素对鼻咽癌的发生、发展的影响作用不容忽视。曹素梅等提出遗传、吸烟、厨房与居室未分开是广东省四会市鼻咽癌发病的危险因素。蔡琳等报道家用柴草燃料,室内烟尘污染、多食腌芥菜(含硝酸盐、亚硝酸盐)等是福建省鼻咽癌发病的主要危险因素;新鲜蔬菜摄入少、吸烟与鼻咽癌有显著关联。黄腾波等比较中国南北方鼻咽癌发病的危险因素,认为居住环境中烟的暴露、腌制食品的过多摄入与鼻咽癌发生相关;多食蔬菜、水果为保护因素。而职业环境中粉尘、烟和化学蒸气暴露与鼻咽癌发病无关。王兴榕、林春艳等指出尽管北方贮存菜可使维生素含量降低,亚硝基化合物含量增高,但多食贮存菜等仍为保护因素。另外,一些报道认为吸烟与鼻咽癌的发病无关。2.3肺癌病因分析近年来,有关鼻咽癌的分子机制研究为揭示鼻咽癌的病因提供了重要线索。鼻咽癌是许多微效累加基因和某些环境因素等共同作用引起的多基因遗传疾病。2.3.1肺癌中人源型基因的扩增鼻咽癌组织的染色体多为非整倍体,包括多倍体和亚二倍体。其结构突变以易位、缺失和重排多见。1991年,Huang等首次检测了位于3号染色体上的6个RFLP标记(3p25~3q12),发现RAF-1(3p25)和D3S3(3p14)位点存在杂合性丢失(LossofHeterozygosite,LOH),累及区域达3p14~3p21,并提出RAF-1和D3S3两位点的恒定丢失代表了鼻咽癌中的重要分子遗传学损伤。Huang等通过应用微卫星多态性标记进行PCR扩增,发现9号染色体短臂不仅存在LOH,也存在纯合性缺失(Homozygousdeletion)。推测可能还存在其它尚未证实的抑癌基因也与鼻咽癌的发生有关。Hui通过比较基因组杂交检测了鼻咽癌的遗传变异,发现1q、8、12、19、20号染色体增加和1p、3p、9p、9q、11q、13q、14q、16q染色体缺失。2.3.2ss和bcl-2许多报道提及鼻咽癌癌基因的改变及其意义,如ras、C-myc、Ha-ras、bcl-2等。ras癌基因家族编码的分子量为21kDa的蛋白质,具有GTPase活性,在引起细胞增殖和转化的信号的传导通路上起关键作用。C-myc癌基因编码核蛋白p62,既可促进增殖又可诱导凋亡。胡利富等报道鼻咽癌有转化活性的DNA与基因探针Ha-ras杂交阳性,提示Ha-ras的点突变是鼻咽癌基因激活的机制,同时发现鼻咽癌转化细胞DNA与C-myc基因是同源顺序,提示鼻咽癌癌变时至少具有被激活的Ha-ras、C-myc基因。通过直接测序法对原发性鼻咽癌进行研究,另有研究认为ras和C-myc癌基因的过表达不是其点突变在鼻咽癌的发生中起作用,但过表达的机制尚不清楚。bcl-2是滤泡性淋巴细胞瘤中分离出来的一种癌基因。该基因及其蛋白可以抑制或阻断多种因素引起细胞凋亡。鼻咽癌的发生涉及EB病毒的感染,EB病毒产物潜伏感染膜蛋白LMP1(LatentMembraneProtein1),可以诱导bcl-2的表达以避免感染细胞发生凋亡。运用原位杂交、免疫组化和免疫杂交技术检测bcl-2表达水平,结果显示大多数鼻咽癌标本中可检测到bcl-2的表达。然而,也有研究显示EB病毒DNA的存在和LMP1表达与bcl-2的表达并不相关。另外,bcl-2在正常人鼻咽组织中也有表达,提示其可能参与上皮细胞的生长和分化。而鼻咽癌细胞bcl-2的过表达,有助于鼻咽癌细胞在体内外延长生存而获得生长优势。从而增加了导致细胞癌变的其它遗传学改变机率。2.3.3肺癌保乳手术后vhp基因改变近来,有关鼻咽癌肿瘤抑制基因的改变及其意义的报道较多,涉及p53、VHL、pRb2/p130、Rb、p16/MTS1、p21/WAF-1/CIP-1等。一些报道表明p53基因突变和过表达在鼻咽癌形成过程中不具重要意义。VHL(VonHippel-Lindau)基因是位于3p25的肿瘤抑制基因。Sun等未发现VHL基因改变在鼻咽癌的发生中起重要作用。pRb2/p130基因是定位于16q12.2的肿瘤抑制基因,是Rb的相关基因。Claudio等认为其在鼻咽癌HONE-T1细胞株中基因表达明显降低。在Southern杂交中出现额外带,可能反映基因重排,因而导致基因表达下调。用pRb2cDNA导入HONE-T1细胞后引起明显的生长抑制。故pRb2可能参与鼻咽癌的发生,但该观点还需在原发性鼻咽癌组织的研究中进一步证实。然而,尚未发现Rb基因的改变在鼻咽癌的发生中起重要作用。p16/MTS1基因是周期素依赖性激酶4/周期素D复合物催化活性的特异抑制因子,Lo等未在原发性鼻咽癌组织中发现p16基因的点突变,但发现其有纯合性丢失,引起基因的下调,提示p16基因的改变在鼻咽癌癌变的分子机制中起较大作用。p21/WAF-1/CIP-