srecker反应的影响因素及有机催化反应原理

srecker反应的影响因素及有机催化反应原理

strece反应是指脂肪或芳香族类的前处理胺（或胺），然后与水氰化物（或hcn）反应，产生-氨基氰，然后通过酸或碱水解产生-氨基酸（图1）。该类反应是合成α-氨基酸及其衍生物的主要途径;是以醛、氨、氰化物制备α-氨基酸的有效方法之一。在150多年前,Strecker反应就被用于合成α-氨基酸(图2)。1981年Inoue等首次将环二肽用于催化不对称的Strecker反应,但15年后Liptong等才第一次对催化不对称的Strecker反应做了正式报道。实现不对称Strecker反应的途径是存在金属络合物或有机手性催化剂下,HCN与亚胺加成。1998年Jacobsen等对手性铝配合物催化HCN对亚胺的加成反应进行了报道。Strecker反应可被不同结构的Lewis酸所催化,在Ti、Cr、Mn、Co研究其微观机理对新型反应的设计和应用具有重要的理论意义和实用价值。1hcn和氰化物对hcn和氰化物的亲核作用Strecker反应是亲核加成反应,醛(或酮)先与胺(或氨)反应生成亚胺(Schiffbase),Schiff碱再与HCN或氰化物亲核加成生成α-氨基氰,后者水解为α-氨基酸。反应机理如图3。1.1影响反应机制的因素1.1.1高压对streger反应的影响从相关的文献来看,Strecker反应中羰基碳主要来自醛。原因是亲核加成反应中醛较酮活泼,这是由于酮的羰基和两个烃基相结合,烷基具有给电子作用,从而增加了羰基碳原子的负电性,降低了它的亲电能力;另一方面两个大的烃基增大了空间位阻,不容易和亲核试剂接近。将醛用于Strecker反应只需在常压下就可进行,而用酮反应条件则要求较高,需在高压下进行。Kiyoshi等在2002年对高压下Strecker反应进行了报道(Scheme4)。作者试验了苯胺、TMSCN与不同的酮在高压(600Mpa)下的反应情况。结果如表一,随着酮碳链的增长反应收率有轻微下降(entries2,3,4,11,12),作者认为是空间位阻增大所致;另外芳香取代的酮也没有脂肪取代的收率高(entries2,6),可能一方面是空间位阻的原因,另一方面是苯基的离域增强了芳基碳的稳定性。二苯甲酮(entry10)在此条件下不发生Strecker反应,原因可能是由于两个苯基的禁阻效应。从以上分析可以看出空间位阻是影响Strecker反应的主要因素。因此在Strecker反应中反应的活性顺序是:醛>脂肪酮>芳香酮。1.1.2芳香族胺电子Strecker反应是否容易进行不仅取决于亲电试剂醛酮的亲电活性,还与亲核试剂胺(或氨)的亲核能力有关系。在Strecker反应中,人们多用脂肪族胺(或氨),原因是脂肪族胺的亲核能力比芳香族的强,因芳香族胺中氮上的孤对电子与苯环的∏电子相互作用,形成一个均匀的共轭体系而变得稳定,氮上的孤对电子部分地转向苯环,因此氮原子的亲核能力降低,另外也与胺的空间位阻有关。GerardJenner等用苄胺、苯胺、N-甲基苯胺进行试验(图5),其中主要对苄胺、苯胺、N-甲基苯胺做了试验,在相同条件下三者的收率分别为63%、11%、0%。这也证明了脂肪族胺的亲核能力较芳香族强,而随空间位阻的增大,反应活性也在降低。1.1.3氰化物对亚胺的亲核作用Strecker反应机理主要分两部分,第一部分是醛、酮与胺的亲核加成脱一分子水形成亚胺,第二部分是氰化物对亚胺的亲核加成。因此氰化物的活性对反应也很重要。早期人们主要用HCN或者KCN(NaCN)/NH4Cl,但一方面由于HCN很不活泼且有剧毒,给试验带来一定的困难,所以逐渐被有机氰化物如TMSCN、Bu3SnCN、EtAl(O-iPrCN)等所代替。2lewis酸活化亚胺尽管金属参与的烯丙基化试剂对羰基化合物的加成反应已有很大发展,但有机金属化合物对亚氨(C=N)的立体选择性加成还没有被广泛了解。其困难在于亚胺化合物的亲电性不如羰基化合物,原因是氮的电负性较氧的小,对试剂的亲核进攻不敏感。一般情况下需要加入Lewis酸来活化亚胺,以此来提高亚胺的亲电活性。亚胺可被不同的Lewis酸所活化,除了金属配合物以外,还可被有机催化剂如α-苯基甘胺醇、双环胍、手性呱嗪二酮、含亚胺的脲及硫脲衍生物所活化。不同的催化剂可能有不同的催化机理,下面将分别对α-苯基甘胺醇、双环胍、硫脲用于催化Strecker反应的机理分别加以讨论。2.1-苯基磺酸盐anh-eisantchend-pcr电子效应及空间效应也是影响反应机理的重要因素。Anh-Eisentein曾从电子效应及空间效应方面对Strecker反应机理做过假设,即空间位阻最小和能量最低原理。1995年T.K.Chakeraborty等人以α-苯基甘氨醇做手性催化剂对Strecker反应机理进行研究(图6),证实了Anh-Eisentein的假说。根据Anh-Eisentein的假说,CN-进攻亚胺时应该与α-苯基反式共平面,这样能占据最低能量轨道,即烯丙基的δ*轨道。亲核试剂从垂直于亚胺的π平面进攻能使亚胺的π*轨道与烯丙基的δ*轨道保持最大程度的重叠,以此来减小反应的活化能,因此最大程度降低烯丙基的δ*轨道能量,以此来提高其与亚胺π*的重叠,即可以降低反应的活化能。T.K.Chakeraborty等认为在两个可能的过渡态A与C中,苯基是垂直于亚胺的π平面。在A中CN-从亚胺的re面进攻得主要产物B,该产物成为优势产物不仅仅是空间因素,还因A中羟甲基远离亚胺部分,通过形成分子内氢键显得格外稳定。这也说明了α-苯基甘氨醇比α-甲基苯胺做为手性催化剂更能提高反应的立体选择性,因α-甲基苯胺不能形成分子内氢键。T.K.Chakeraborty等用α-(2,6-二氯苯基)甘氨醇做手性助剂获得了90%的立体选择性。2.2从聚合物至bq催化的催化活性Corey和大连化物所的李等人分别从立体化学和热力学两方面对双环胍催化下的strecker反应的机理做出了解释。1999年Corey用双环胍催化strecker反应对机理的解释如下图(图7),他所用到的催化剂是将胍基嵌入到双环骨架中,催化剂可用草酸萃取,回收重复使用。他首先用胍和HCN反应生成复合物(1-HCNcomplex),然后与亚胺反应生成复合物(pre-TSassembly(4))。在pre-TSassembly(4)中,亚胺、氰化物通过氢键和胍连接并被活化,此时催化剂上苯基是重要的,如果将苯基以甲基取代,削弱了NH的酸性及氢键作用,也即降低了催化活性。随后便是α-氨基氰3a的形成、解离及催化剂的循环再用。最近,密度泛函(DFT-B3LYP)((((被广泛地用于有机催化的理论研究.2003年大连化物所李等(15(用B3LYP方法在6-31G水平下对二环胍催化下的Strecker反应机理进行了理论研究,研究的反应是氢氰酸和甲基亚胺的加成反应(图8);猜想反应可能按如下两种途径进行(图9)PathyA和PathyB,然后通过对两种反应途径所有过渡态自由能及反应自由能垒的计算,证实这两种反应途径是竞争性的,且合理的,但从热力学上分析PathyA较PathyB更加有利,因P1的自由能较P2的高78.5KJ·mol-1,氨基异乙腈在热力学上不稳定。2.3化合物2基催化的streger反应自1998年起,Jacobsen报道了含脲或硫脲结构的schiff碱类型化合物(化合物1),用来首次催化亚胺和羟氰加成反应,获得了高的对应选择性(图10)。设计和合成该类化合物的原始想法是将其用作Lewis酸金属配体。但随后意外的发现不加金属也可进行催化反应,而且同样具有高的对应选择性。这类化合物是典型的与氮相连的酸性质子和亚胺氮上的孤对电子的双氢键作用,因此活化了亲电试剂对氰基的加成反应。这也是为什么硫脲通常活性高于脲结构的原因,因为硫脲上的NH更偏酸性。2007年,List(17(组进一步丰富了Strecker反应,他们用酰基腈做氰化试剂,手性硫脲(化合物2)做催化剂,获得了较高的收率和对应选择性(图11)。这一反应的好处是所用乙酰基腈不仅价格低廉,而且很方便使用,该化合物适用广泛,对于脂肪族和芳香族亚胺都适用。关于此反应的机理,List组认为该反应是通过形成N-酰基离子中间体进行的,硫脲通过和底物形成氢键来活化氰化物或N-酰基亚胺离子,或者同时活化二者。该解释和2005年Jacobsen的解释一致。2008年东华大学XinhongYu进一步解释了手性硫脲催化的Strecker反应机理。他认为反应是借助有小分子催化剂与反应底物之间氢键作用,通过高立体选择诱导有效地活化亲电羰基、酮羰基、shiff碱等。硫脲通过和亚胺形成双氢键来有效地活化亚胺,反应的中间体如下图:3有机不对称streger反应本文主要综述了Strecker反应的影响因素及有机催化下strecker的反应机理两方面。影响Strecker反应的因素主要来自三个方面:醛酮组分、胺组分、氰化物组分。一般脂肪族醛酮、胺的活性大于芳香族,空间位阻小的活性大于空间位阻大的。有机不对称的Strecker反应是借助于有小分子催化剂与反应底物之间氢键作用来完成的,通过高立体选择诱导来有效地活化亲电羰基、酮羰基、shiff碱等,从而实现不对称催化。尽管Strecker反