脊髓继发性损伤的药物治疗

脊髓继发性损伤的药物治疗

脊柱损伤分为继发性损伤和后续损伤。原发性损伤是受伤瞬间对脊髓造成的不可逆损伤,很少有脊髓损伤是对脊髓的直接物理性横断,大多是挫伤、压迫或者牵拉造成的损伤,所以仍有部分脊髓是完好的,这就给恢复神经功能提供了可能。而继发性损伤是由原发性损伤所推动的,脊髓损伤后继发性出血、水肿、微循环障碍、局部组织自由基改变等,其产生的损伤远远大于原发性损伤。因此,对脊髓继发性损伤,如果早期应用药物治疗,可以保护未完全损伤的脊髓组织,并最终促进一定程度的脊髓功能恢复。近年来对药物治疗脊髓损伤进行了大量的研究,涌现了很多新药,过去常规治疗脊髓损伤的药物也有了新的用法和认识。现将近年来药物治疗脊髓损伤的研究进展作一综述。1mp治疗髓伤性mp的临床研究此类药物的代表无疑是甲基强的松龙(Methylprednisolone,MP),虽然仍有争论,但是近年来,MP已经在世界范围内被广泛应用于脊髓损伤的治疗。目前对MP研究最深入的是美国国立急性脊髓损伤研究会(NationalAcuteSpinaCordInjuryStudy,NASCIS)。到目前为止,NASCIS共进行了Ⅲ期大规模的前瞻性随机双盲临床研究,自从其第Ⅱ期临床研究结果发布以后,对急性脊髓损伤的病人使用大剂量MP静脉注射治疗就成为了美国和一些其他国家的标准疗法。Tsutsumi等的研究表明,对于不完全瘫痪的病人,使用大剂量MP治疗后的美国脊髓损伤联合会运动评分(AmericanSpinalInjuryAssociationmotorscores),比未经MP治疗的有了显著提高,这一研究支持了NASCIS的临床研究结果。但是,对于NASCIS的质疑一直存在。一些近期的研究对NASCIS的Ⅱ期和Ⅲ期临床实验进行了强烈批评,他们认为NASCIS的最初数据都是阴性的,阳性的结果只是来自于后期分析,并且使用大剂量MP的患者,伤口感染、肺栓塞、严重的肺炎和败血症、甚至死于继发性的呼吸系统并发症的几率,比不使用MP的患者要高。Fehlings等综合考虑了NASCIS的研究结果和各方的争论,提出了MP的治疗指征和用法:(1)非穿透性急性脊髓损伤3小时之内,MP第1小时30mg/Kg,随后每小时5.4mg/Kg治疗23小时;(2)非穿透性急性脊髓损伤3~8小时,MP第1小时30mg/Kg,随后每小时5.4mg/Kg治疗48小时;(3)非穿透性急性脊髓损伤超过8小时,禁止使用MP治疗;(4)穿透性急性脊髓损伤禁用MP治疗。该方案得到了大多数学者的认同,目前已成为治疗脊髓损伤的标准参考方案。虽然MP治疗脊髓损伤的机制目前仍未完全明了,但是大量的研究已经证实了MP在多方面对抗脊髓损伤的作用:(1)抑制脂质过氧化;(2)提高神经兴奋性和传导性,增加运动和感觉恢复;(3)减轻水肿、扩张血管、减轻细胞内的Ca2+蓄积,对抗继发性炎症反应。近期研究表明,MP还可以抑制c-fos的表达,促进热休克蛋白(HSP)70的表达,从而保护脊髓组织。且MP还有对抗神经轴突生长抑制因子的作用。然而,治疗中不能忽视使用大剂量MP治疗急性脊髓损伤的危险性。有研究表明,使用大剂量MP会大大增加导致肺炎、尿路感染及切口感染的几率。且NASCIS的给药方案可引起继发于MP的急性类固醇性肌病。所以,对于急性脊髓损伤,在按照NASCIS的给药方案使用MP的同时,应密切注意其引起的副作用。2epo的疗效促红细胞生成素(Erythropoietin,E-PO)已经被广泛应用于各种病因引起的贫血。大量的实验表明:EPO不但对贫血有效,对脊髓损伤也有着一定的治疗效果。Kaptanoglu等的动物实验甚至表明,EPO比MP对脊髓损伤有着更好的疗效。因为大剂量MP有严重副作用,近年来研究人员一直在寻找替代MP的新药,而EPO可能就是一个很好的替代品。研究表明,EPO对抗脊髓损伤的机制包括抑制细胞凋亡、减少炎症反应、恢复血管完整性等。还有学者认为,EPO可以调节低电压钙通道的活性,从而增加NO的产生并减少兴奋性神经递质的释放(兴奋性神经递质如谷氨酸可以诱导细胞外钙离子内流导致细胞死亡)。尽管大量的动物实验证实了EPO对治疗脊髓损伤的积极作用,但是EPO缺乏大规模临床试验以明确其对人类的疗效,这仍是其面临的最大问题。如能有更多的关于EPO对人类脊髓损伤治疗的临床研究,那么相信其在脊髓损伤的药物治疗方面必将展开一个新的篇章。3gm-1治疗髓伤的临床研究神经节苷脂是一类含唾液酸的糖鞘脂,目前临床上应用最广泛的是GM-1即单唾液酸神经节苷脂。动物试验已从多方面证明了GM-1对脊髓损伤不仅具有治疗作用,还具有一定预防作用。GM-1在治疗人类脊髓损伤方面的研究也开展很早。Geisler等在1991年对34名脊髓损伤的病人进行了一项双盲对照试验。1年随访结果显示,GM-1治疗组的神经功能得到了明显的恢复。Geisler等随后在1992年到1997年间又进行了更大规模的对照实验,其结果也显示了GM-1在治疗脊髓损伤方面的积极作用。国内崔婷婷等对144例脊髓损伤病人进行了双盲对照试验,结果显示使用大剂量GM-1的实验组在第3个月随访时,其ASIA运动评分、感觉功能评分、Benzel分级评价等方面,均比使用安慰剂的对照组要好。GM-1治疗脊髓损伤的可能机制包括:抑制细胞凋亡、拮抗脂质过氧化反应、调节神经生长因子、阻止Ca2+内流等。GM-1的不良反应较少,并且在伤后48小时应用仍可表现出神经保护作用。近期对药物微球化的研究也应用到了GM-1的使用上,经蛛网膜下腔一次性注入GM-1乳酸-羟基乙酸共聚物(PL-GA)微球可大大减少GM-1用量,快速提高局部药物浓度,有效提高GM-1的药物利用度。虽然GM-1拥有上述优点,但不可否认的是,与MP相比,GM-1价格昂贵,疗程长,且缺乏世界范围内认可的大样本研究及使用标准,这些都大大限制了其在治疗脊髓损伤中的实际应用。4nmda受体抗剂兴奋性氨基酸(Excitatoryaminoacid,EAA)在脊髓损伤后释放所造成的神经毒作用,是ASCI后脊髓继发性损伤的又一重要机制。研究发现,脑和脊髓损伤后其毒性作用主要是由N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体介导的。这就给NMDA受体拮抗剂治疗脊髓损伤提供了理论依据,而加环利定(Gacyclidine,GK-11)就是其中之一。动物研究表明,加环利定对脊髓损伤有显著疗效,而且相对于其他NMDA受体拮抗剂如地佐环平(dizocilpine,MK-801),其副作用更小。Tadié(Tadié,1999)研究加环利定对脊髓损伤的疗效进行了一项双盲随机临床试验。结果显示,对颈髓不完全损伤的患者,加环利定可以促进其运动功能恢复。而Lepeintre的研究也提示,加环利定对脑损伤的患者长期预后有利,并且其副作用发生率很低。但是遗憾的是近年来对加环利定治疗脊髓损伤的临床研究并没有进一步深入,使其无法真正的投入临床应用中。5清除胞膜内自由基的活性脊髓损伤后,自由基生成增多,内源性抗氧化剂减少,富含磷脂和不饱和脂肪酸的细胞膜对脂质过氧化反应非常敏感而受到损害,细胞膜的通透性和完整性受到破坏,甚至引起细胞死亡。而褪黑素(MT)则是一种非常有效的抗氧化剂。动物实验表明,褪黑素通过抑制脊髓损伤后组织内自由基的产生及神经细胞凋亡来保护神经细胞。维生素C和维生素E也有清除自由基和阻断脂质过氧化反应的作用,脊髓损伤后内源性维生素C和维生素E等明显减少。动物实验表明,给予外源性维生素E,能有效减轻急性脊髓继发损伤对机体的影响。6钙通道阻滞药钙超载是所有细胞死亡的最终共同通道。近年来研究表明,急性脊髓损伤后受损部位脊髓组织内钙离子含量明显增加,可激活磷脂酶,最终氧自由基增多,自由基清除酶活性降低,导致神经元坏死,而钙通道阻滞药能有效的阻滞钙超载,对脊髓损伤起到保护作用。Ross的研究表明,钙通道阻滞剂尼莫地平与血管收缩药如肾上腺素合用,可以增加伤后的脊髓血流量并恢复轴突的电生理功能。另外,脊髓损伤早期钠进入细胞也是脊髓损伤继发伤害、缺血性中枢神经系统损伤发病的关键因素之一,因此钠通道阻滞剂可以作为脊髓损伤治疗的靶目标之一。利鲁唑是研究较多的NA通道阻滞剂。最新的动物研究表明,利鲁唑可以更好的保护髓鞘和灰质,缩小病变区域,改善动物的运动功能。7纳美芬的降压药与髓中作诱导物内源性阿片肽过量释放是脊髓损伤的另一重要机制,其可使脊髓血流自身调节能力丧失,动脉压下降,脊髓血流量减少,最终导致神经细胞缺血坏死。研究表明,对脊髓损伤的动物应用纳洛酮等阿片受体拮抗剂,可显著提高其运动及感觉功能评分。Edward还认为,纳美芬具有效剂量小、药物半衰期长、可单剂小剂量应用、从而避免了大剂量应用纳洛酮所带来的副作用,是阿片受体拮抗药的更好选择。促甲状腺激素释放激素(TRH)是另一种阿片受体拮抗剂,其可以拮抗脊髓损伤后的内生性阿片类物质、神经兴奋性毒素、白三烯及血小板活化因子,而这些都是促使脊髓继发性损伤的生化基础。Pitts在上述研究成果的基础上进行了TRH对脊髓损伤疗效的临床试验。4月后的随访显示,对脊髓不完全损伤的病人,TRH治疗可以有效的改善病人的感觉和运动功能;但是对脊髓完全损伤的病人效果并不明显。虽然Pitts的临床试验提示了TRH在脊髓损伤治疗中的作用,但是由于病例数太少,所以其结论并没有完全的说服力。关于TRH治疗脊髓损伤仍需要更多更大样本的研究。8米诺环素的作用二甲胺四环素(米诺环素)可通过血脑屏障,降低兴奋性毒性,抑制小胶质细胞的活性及增生,减少线粒体细胞色素C的释放,防治继发脊髓损伤;抑制脊髓损伤后细胞凋亡蛋白酶Caspase-3、Bax表达,增加抗凋亡蛋白质Bcl-2的表达,从而抑制脊髓神经细胞损伤和凋亡,对损伤脊髓的神经功能有保护作用。有动物实验表明,米诺环素可以减少少突细胞的凋亡,抑制小胶质细胞的活化作用,缩小神经损伤范围。Wells的实验甚至表明,在实验性脊髓损伤的治疗中,米诺环素的神经保护作用超越了MP。9髓伤疗效判定关于药物治疗脊髓损伤的研究还很多,大量研究提示很多药物对急性脊髓损伤都有一定疗效,例如中药、非甾体抗炎药、神经营养因子、腺苷、镁、雌激素及孕激素等。这些药物为药物治疗脊髓损伤开创了崭新的领域,但它们在脊髓损伤领域的应用仍需要大量的研究和实践来证明。10关于药物的使用与研究现今对药物治疗脊髓损伤的研究非常多,有很多新药被证明对急性脊髓损伤有效,也不断有新的机制被发现。但是不得不指出,目前的研究仍然存在不少缺陷和困难:(1)到目前为止,只有MP是被确认对急性脊髓损伤有疗效并且大量应用于临床的,其他的药物大多都停留在细胞或动物实验阶段,有个别药物进行了小规模的临床试验,但是都由于种种原因无法继续深入研究;(2)关于MP的用法与用量仍存在一定的争议,如何合理的使用MP仍有待研究;(3)各个研究中关于脊髓损伤的程度无法统一,所以对脊髓损伤的疗效缺乏可比性;(4)脊髓的继发性损伤涉及多个机制,而目前的药物大多是针对一个或很少的几个机制,无法全面的抑制脊髓损伤,