抑郁症的神经行为学改变和发病机制

抑郁症的神经行为学改变和发病机制

抑郁是一种以抑郁为主要特征的精神疾病综合征。近年来，随着生活节奏的加快和社会生存压力的增加，其发病率逐渐增加。这种疾病具有“三个低”症状、虚弱、兴趣和快乐、意志行为和降低的“三低”和高度疾病、复发、致死率和高医疗成本的“四高”特点。本文简要总结了抑郁神经行为变化中身体症状和神经可塑性的变化，并介绍了其病机的研究进展情况。1抑郁症神经语言学研究神经行为学是通过演化与比较等方法对人和动物行为及其神经系统机制进行研究的学科.本文以躯体症状发生和神经可塑性改变作为探讨抑郁症神经行为学改变的两个讨论要点.1.1抑郁症的临床特点在抑郁症患者中,躯体症状的发生率可高达77.5%.有学者研究慢性疼痛对抑郁症发生率的影响,结果在重度抑郁症中43%的患者有一种以上的慢性疼痛,是正常人的4倍.研究人员对117例抑郁症患者的躯体症状进行统计,发现其症状表现的多样性和多变性,症状累及多个器官和系统,出现频率由高到低依次是:食欲减退105例(占89.7%)、疲惫乏力104例(占88.9%)、睡眠障碍100例(占85.5%)、肌肉酸痛84例(占71.8%)、性欲减退84例(占71.8%)、头痛83例(占70.9%)、呼吸困难74例(占63.2%).在抑郁症的具体分类中,如产后抑郁,常见的躯体症状包括无力、厌倦、食欲差及睡眠差;老年抑郁症的临床特点为躯体不适和认知损害,疑病观念强烈以及易激惹等症状;另有研究表明,两性之间不同的社会家庭地位与文化背景使更年期女性患者心血管疾病后获得的人文关怀程度远低于男性,并因此影响到抑郁情绪或抑郁症的发病率.影响抑郁症躯体症状的因素主要有性别、年龄、文化、内科疾病和经济收入.性别方面,女性抑郁症的躯体症状(表现为食欲下降、睡眠障碍和无力)发病率是男性的2倍;抑郁症在各个年龄阶段躯体症状均有较高发病率,儿童和青少年由于对情感意识较少因而难以表达自身的情感,躯体症状也有较高发病率;文化的影响上,日本人比美国人的抑郁症躯体症状率微高(27%:9%),以头痛、颈痛和腹痛常见;人们假设内科疾病患者由于慢性或严重躯体疼痛症状而出现抑郁症状是很自然的;经济收入较低的人群可能用躯体症状(失业、不能工作和暂时不能工作)来表达抑郁症.1.2抗抑郁药对抑郁症患者脑区功能的影响神经可塑性包括大脑对内外刺激感知、调节和应答的多种重要过程,涉及神经元结构和功能的多种变化.成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等改变.传统认为抑郁症与脑内单胺类神经递质系统失调有关,而抗抑郁药引起单胺递质的快速变化与用药数周后产生临床疗效之间的矛盾却难以用该学说做出合理解释.近年来研究表明,抑郁症患者的边缘系统部分脑区结构改变、功能受损,抗抑郁药能够激活促进神经可塑性的胞内信号转导途径,逆转抑郁症引起的病理改变,提示了神经可塑性变化机制在抑郁症发病及治疗中的作用.磁共振成像显示抑郁症患者海马、额叶皮质、杏仁核、腹侧纹状体等脑区萎缩.进一步研究表明,海马萎缩的程度与病程有关[14~15],抗抑郁治疗可以部分逆转海马萎缩.利用应激所致抑郁动物模型或采用高浓度皮质激素条件研究与抑郁症相关的海马神经元改变,发现持续应激除引起海马神经元萎缩外,还导致海马神经再生受损.应激引起的海马神经元萎缩主要见于海马CA3区锥体神经元,不出现在海马其他细胞群.应激水平的高浓度糖皮质激素也影响除海马外其他脑区的神经可塑性,糖皮质激素损害神经元的机制尚不十分明确.除直接导致神经元萎缩,应激和糖皮质激素也使神经元易受如缺血、高糖和兴奋性氨基酸毒性等其他损害.因此,经常发生的应激或抑郁症小发作(常与高糖皮质激素血症有关),可能降低各种生理(如衰老)或病理(如缺血)事件中细胞萎缩或死亡的阈值.另外,已有研究证明抗抑郁治疗能促进正常动物海马的神经再生.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药和电休克治疗,可以通过增加海马新生神经元的存活和数量来提高神经再生.抗抑郁药物氟西汀和丙咪嗪能够提高海马神经再生.2抑郁症患者是危险因素,是经济因素和神经生物学因素抑郁症的病因比较复杂,通常被认为是多方面因素共同作用的结果.现代医学对抑郁症的研究已由单纯的生物学观点转向考虑生物、心理和社会等多因素的共同作用,形成生物-心理-社会的统一模式.社会学和心理学认为重大应激性生活事件是导致抑郁症的重要原因,其次则为遗传因素;单胺类递质假说认为抑郁症是由于患者脑内中枢和外周5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)等单胺类神经递质下降或缺乏所致;神经生物学研究认为,神经网络和神经营养因子在介导抑郁症发生中具有重要作用;神经内分泌假说中把促甲状腺激素释放激素受体敏感性下降作为重度抑郁症的生物学标志;表观遗传机制从基因修饰和组蛋白修饰角度对抑郁症的发生给予了解释[21~22].2.1青少年抑郁症遗传多样性研究流行病学的调查显示,家族中有抑郁症患者的人群抑郁症发病率远远高于普通人群,且该几率与抑郁症患者的血缘关系亲密程度呈现正向相关,即血缘关系越亲近发病几率越大.在对有自杀行为的抑郁症患者的亲属患病率研究中发现,有自杀行为的抑郁症患者Ⅰ级亲属自杀行为发生率和抑郁症患病率都显著高于其Ⅱ、Ⅲ及亲属及无自杀行为抑郁症患者的Ⅰ级亲属.在抑郁症遗传方式的讨论上,有学者认为是单基因常染色体显性遗传,也有学者认为是多基因共同作用的结果.例如在单相抑郁中,女性患者是男性患者的两倍,分析两者成员家族患病率后认为单相抑郁症与X连锁显性遗传密切相关.Caspi等对847个新西兰人进行追踪研究,发现携带5-HT转运体基因连锁多态性区域短等位基因的人,在慢性状态下更易患抑郁症.研究人员在男性抑郁症自杀患者中找到了CRHR1基因,认为其会优先传递给男性.大多数学者认为控制抑郁症的基因是通过基因与环境的互作发挥作用,具有较高遗传易感性的个体在经历家庭冲突时会出现更多的抑郁症状,经历较高水平家庭冲突的个体遗传变异度也会随之增加.2.2脑功能结构的改变脑区结构方面的研究表明,大脑某些区域和环路调节情绪、执行功能,并且这些高度联系的“边缘”地区内不正常的变化已被证明与抑郁和抗抑郁活动有关.大量对抑郁症患者的尸检[30~31]和神经影像学的研究报道显示,前额皮层和海马体中灰质体积和神经胶质密度的减少证明其是调节抑郁症的无价值感和内疚感等认知方面的区域特征.然而,已公布的研究结果并不一致,这是由于相关症状也会因为并发症和用药史的不同变得更复杂.这些都限制了抑郁症的病理学改变方面的研究进展.相对于脑区结构方面的研究,应用功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,FMRI)和正电子成像术(positronemissiontomography,PET)等评估脑功能的实验研究显示,杏仁核(amygdaloidnucleus)、扣带回皮层(Cingulatecortex,Cg25)、伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)和前额叶皮质(prefrontalcortex,PFC)等脑区内的活动与烦躁情绪有很强的相关性,这些区域的神经元活动指数在健康志愿者中随着短暂的悲伤刺激有所增加,而在抑郁症患者中长期增长;并且该指数在治疗成功后能够恢复到正常水平.这些发现启发我们,适用于Cg25周围的白质束的脑深部电刺激能够持久缓解一小部分难治性抑郁症患者的抑郁症状.抑郁症的神经环路见图1.图1提示,这些前脑区明显受到从中脑和脑干投射出的单胺类物质的调控.单胺类物质具有控制警觉、意识和调节情绪刺激的显著性.更多近期的研究发现特定的下丘脑核区在介导抑郁症的植物神经系统体征中的作用.然而,虽然抑郁症很可能由一些弥散的神经网络区域进行调节,但是研究者在这些区域通常会用一个相当简单的“功能定位区”来达到检测的目的,并不能完全说明抑郁症神经网络区.因此这种人为的区分抑郁症神经网络区域价值有限,也反映了目前用于检测神经系统性功能障碍疾病的技术的局限性.2.3抗抑郁药物的联合应用抑郁症的单胺假说起源于早期的临床观察,认为抑郁症是由于脑中单胺类物质的功能损伤引起单胺类神经递质下降或缺乏造成的.异烟酰异丙肼和丙咪嗪是两种在结构上不相关的用于治疗非精神性疾病的化合物,却具有良好的抗抑郁效果,其作用机制已经被证明能够提高神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素的运输率,从而增加5-羟色胺和去甲肾上腺素量.传统的降血压药物利血平能够引起一些患者的抑郁症状.目前应用的抗抑郁药具有高治疗指数,副作用小的特点,通过抑制神经元再摄取或抑制降解,大幅度增加单胺类物质的运输,从而增加神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素量来发挥治疗作用.尽管这些以单胺类物质为靶点的抗抑郁药物有一定的疗效,改变5-羟色胺的功能也可能对基因易损性有轻微修复帮助,但是抑郁症的病因远远不止与5-羟色胺的缺乏相关.单胺氧化酶抑制剂和选择性血清素再吸收抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)类药物快速到达脑部促进单胺类物质的运输,然而想要缓解抑郁、改善心情却需要数周.相反,单胺耗竭实验能轻微减轻未经调解的抑郁症患者的抑郁情绪,同样的处理在健康对照组中没有改变.此外,啮齿动物应激模型实验表明,如果加强厌恶生活事件的记忆,那么多巴胺和去甲肾上腺素运输效率的提升在应激障碍中变现出适应不良.现在人们认为,服用大量抗抑郁药物带来的突触神经肽类递质的急速增加会导致神经可塑性的二次或长期地改变,包括调节因子和细胞可塑性的转录和转录改变,引起严重的副作用.以单胺类物质为基础的抗抑郁药物仍然是目前治疗抑郁症的首要选择,但这类药物较长的治疗延误和低缓解率(约30%)也刺激人们寻找新的替代药物.尽管5-羟色胺的选择性受体激动剂在啮齿类动物中有快速的抗抑郁疗效(3-4天见效),5-羟色胺受体和SSRIs的功能依然未知.血脑屏障中的一种负责将大量药物运送回血液的分子P-糖蛋白缺乏的老鼠的载体实验表明,包括SSRIs西酞普兰在内的一些抗抑郁药是P-糖蛋白的基质.人类编码P-糖蛋白的基因的多态性显著改变抗抑郁症药物的疗效,这是遗传药理学在选择抗抑郁药物上的价值的体现.2.4抑郁症发生机制中的bcd-pcr检测抑郁症患者海马体和其他前脑区体积的减小和脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)减少是非常流行的抑郁症成因假说.成人大脑中的促进神经发育的成长表达因子调节神经可塑性[52~53],这方面的研究主要集中在成人边缘叶结构中大量表达的BDNF的作用.支持BDNF假说的大量临床文献表明,不同形式的压力降低海马体中BDNF调节信号的传递,而抗抑郁药物的长期治疗能提高该信号的传输.抑郁症患者的尸检中发现了相同的改变,血清中的BDNF浓度也有降低,但这种变化的根源还存在争议.抑郁症发生机制中的BDNF假说见图2.图2提示,关于BDNF的抗抑郁作用的机理方面的证据来自于对啮齿类动物的实验.将BDNF直接灌输到海马体中或敲除前脑区编码BDNF的条件型或诱导性基因来判断它的抗抑郁作用.然而,最近的研究结果迫使这个假说进行了修订.首先,大量临床研究没能成功地重复压力或抗抑郁药的作用模式,甚至有相反的作用[57~58].其次,条件型敲除前脑中BDNF或其受体的雄性小鼠并没有表现出类似于抑郁症的症状.第三,虽然选择性敲除BDNF的编码基因能产生抗抑郁作用,但在中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)和伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)等其他脑区,BDNF发挥强大的前导抗抑郁作用.习惯性的压力增加NAc中的BDNF数量,BDNF直接灌输到VTA-NAc增加了抑郁相关症状的表现.编码BDNF的单基因多态性(BDNF基因G196A,BDNF基因Val663-Met66)显著削弱了细胞内的运输和BDNF的活性依赖的释放、减少海马体的体积,却没有改变抑郁症的遗传脆弱性.此外,最近的研究发现了5-羟色胺转运体基因和应激性生活事件中的BDNFG196A基因多形态之间的复杂反应[63~65].总之,这些结果都表明目前的BDNF假说过于简单;BDNF介导的信号是神经可塑性对压力和抗抑郁药的反应,但这些作用都具有区域特异性、抗抑郁特异性和其他有效的遗传和环境调节剂的作用.这些证据说明了BDNF与抑郁症形成的相关性.2.5老年抑郁症患者自杀与hpa功能紊乱的关系研究发现,抑郁症与神经内分泌有关,主要表现在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能改变、血清胆固醇(TC)水平变化和性激素与抑郁症程度的相关性.在对失去双亲的孩子进行精神损伤与HPA轴之间相关性的研究后发现,近期失去双亲的孩子HPA轴功能相较于失去双亲6个月的孩子及被收养的孩子具有统计学意义.对老年抑郁症患者自杀与HPA功能紊乱相关性的研究中,认为HPA轴功能可有效降低自杀率.血清胆固醇水平与抑郁症的程度呈负相关,并与自杀倾向有密切相关.汪卫华等发现,TC水平在正常人、抑郁症患者和自杀未遂人群中呈逐步下降趋势.女性更年期的抑郁症发病率较高,由于雌激素是围绝经期抑郁症的保护因素,血清雌激素水平下降将导致抑郁症的发生.女性抑郁症患者治疗后的血清雌激素水平有明显上升,因此可对抑郁症患者进行激素补充治疗.神经内分泌假说中把促甲状腺激素释放激素受体敏感性下降作为重度抑郁症的生物学标志.张敏等在探讨影响抑郁症患者血清甲状腺相关激素T3、T4、TSH水平的相关因素时发现,甲状腺相关激素的水平在抑郁症患者中有一定程度降低,认为抑郁症患者存在甲状腺功能异常,与病程和阻滞因子有关.2.6青少年抑郁症海马神经再生中的表观遗传机制:与海马神经再生常见的表观遗传学机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA介导基因转录等,它们彼此相互作用,通过控制基因表达的时空特异性精确地调控着基因组功能.在众多对抑郁症的病因研究中,“海马神经再生障碍”假说是近年来关注度较高的理论之一.表观遗传机制被认为与海马神经再生关系密切,并且参与抑郁症病理过程.已有研究表明表观遗传修饰与成年海马神经干细胞的增殖、分化关系密切,并可能参与抑郁症神经病理生理调节机制.海马新生神经元形成速度与神经认知、情感整合过程密切相关,人们对于抑郁症和海马神经再生障碍之间关联的发现开始于2000年左右.DNA甲基化酶(Dnmt)与多种脑功能相关,研究发现严重抑郁自杀患者脑中DnmtmRNA及其蛋白表达水平发生改变,甲基化水平增加,导致多种基因表达下降.有文献报道神经兴奋剂Methamphetamine(MAP)单次给药可导致海马DG、CA1和CA3区Dnmt1和Dnmt2mRNA水平明显下降.另有研究表明