抗血管生成的昨天今天明天课件

抗血管生成治疗的

昨天，今天，明天主要内容主要内容血管生成是肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.

2021Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到局部人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的开展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman别离提纯VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677VEGF-VEGFR传导系统

是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGF/VEGFR的靶向治疗策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib血管生成抑制剂治疗肠癌

局部III期临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗AVF21071IFL+BVIFL+安慰剂OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是否联合化疗二线治疗VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是二线以上治疗CORRECT2瑞格菲尼安慰剂OS是是是1.Hurwitz,etal.NEJM2004；2.Grotheyetal.,ASCOGI2021;3.Cassidyetal.JClinOncol20214.VanCutsemetal.,JCO2021J;5.ClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌

局部III期临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否联合化疗二线治疗ZODIAC6Van+DocDocPFS是是否ZEAL7Van+PemPemPFS否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二线单药治疗ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2021;27:1227-1234.3.JClinOncol.2021Apr10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,49–55(2021);5.://pharma.bayer/scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?&print=1;6.ESMO),2021,Abstract;7.ESMO,2021,AbstractO-9004;8.JClinOncol.2021Oct10;30(29):3640-7;9.ESMO,2021,AbstractO-9005;10.JClinOncol32:5s,2021(suppl;abstr8005);11.ClinOncol2021Apr1;30(10):1114-21血管生成抑制剂治疗乳腺癌

局部临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗E21001BV+wPwPPFS是是否AVADO2BV+D(q3w)D(q3w)PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT*PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D(q3w)D(q3w)PFS是是否1.GrayR,etal.JClinOncol2021;27:4966-4972.2.MilesDW,etal.JClinOncol2021;28:3239-3247.3.RobertNJ,etal.JClinOncol2021;29:1252-1260.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol2021;30:1484-1491.5.MackeyJR,etal.2021SABCSS5-04.血管生成抑制剂治疗其他癌症

局部临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS抗血管治疗在卵巢癌相关临床研究进展GOG-02181BV+CPCPPFS是是否ICON-72BV+CPCPPFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwPPFS是是--抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展Sunitinib4Sunitinib干扰素PFS是是--BV5BV+干扰素干扰素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰剂OS是是是1.AnnOncol21(suppl8):viii307(Abstract978PD)；2.LancetOncol.2021;14:236–243；3.LancetOncol.2021Jul;15(8):799-808.4.MotzerRJ，etal.NEnglJMed2007;356:115-124；5.EscudierBetal.2007ASCOannualMeeting;June1-5；6.NenglMed,2007.356(2):125-134小结血管生成是肿瘤生长重要机制之一。VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键抗血管生成治疗在不同肿瘤疗效不一尚无预测抗血管生成治疗疗效的生物标志物不同肿瘤对抗血管生成治疗敏感性不一致？二线/三线治疗疗效？主要内容血管生成与胃癌患者的预后

密切相关一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。探讨VEGF亚型预测总生存率〔OS〕，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。结果：胃癌组织VEGF高表达者死亡风险显著升高LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2021;13(7):3089-97.VEGF高表达患者死亡风险升高

——亚裔胃癌患者中更为明显分析人群HR（95%CI）Z值（P值）总体人群2.13（1.71-2.65）6.82（P<0.00001）非亚裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亚裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P<0.00001)LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2021;13(7):3089-97.VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1倍多胃癌组织VEGFR-2高表达

与患者生存密切相关1.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2021Feb;121(2):95-104.TargetedtherapyingastriccancerWorldJGastroenterol2021February28;20(8):2042-2050血管生成抑制剂治疗胃癌的临床研究研究治疗组NORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGASTFP+BVIII期774一线46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰剂37.45.310.1REGARDRamucirumabIII期335二线3.42.10.00015.20.0473安慰剂2.61.33.8RAINBOW紫衫醇±

ramucirumabIII期665二线280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇±安慰剂162.867.36阿帕替尼阿帕替尼,850mg,qdIII期270二线后2.8<0.00012.8<0.00017.00.0156安慰剂0.01.95.0ECOG5203多西他赛+顺铂+索拉非尼II期44一线41.05.813.6Bang舒尼替尼,50mg,qdII期78二线2.62.36.8AIO舒尼替尼,50mg,qdII期52二线3.91.35.8OhtsuA,etal.JClinOncol.2021;30:3968-3976FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5.WilkeH,etal.2021ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2021CSCO,oralpresentation

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展(N=355)q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡PL：抚慰剂FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2021ASCOGIOralabstractsession.LBA7Ramucirumab－研究设计REGARD研究患者筛选随机分组Ramucirumab8mg/kgday1&15+Paclitaxel80mg/m2day1,8&15Ofa28day-cycleN=330安慰剂day1&15+Paclitaxel80mg/m2day1,8&15N=335治疗至进展或不可耐受生存及安全性随访RAINBOW研究RAM+PTXN=330PL+PTXN=335HRP值中位OS（月）9.637.360.807P=0.0169中位PFS（月）4.402.860.636P<0.0001ORR(95%CI)28%23.3%,33%16%12.6,20.4%P=0.0001REGARD和RAINBOW研究到达主要研究终点上述研究证实了RAM在胃癌和胃食管结合部癌二线治疗的有效性。Ramucirumab－研究结果012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)12周PFS238/1992.1(1.5,2.7)40%117/1081.3(1.3,1.4)16%0.00.20.40.60.81.001234567891011121314151617无进展生存率时间(月)HR(95%CI)=0.483(0.376,0.620)P<0.0001Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)REGARDRAINBOWFuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2021ASCOGIOralabstractsession.LBA7RandomizedphaseIIstudyofcapecitabineandcisplatinwithorwithoutsorafenibinpatientswithmetastaticgastriccancer:STARGATEstudy卡培他滨，顺铂联合/不联合索拉非尼治疗转移性胃癌患者的随机II期试验：STARGATEPresentingAuthor:Dr.Min-HeeRyuDepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,KOREAOralMin-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O转移性，可评估胃/胃食管交界处腺癌〔n=195〕RXPXP+SPD*S研究设计XP

三周方案-卡培他滨1000mg/m2-顺铂80mg/m2-8个周期XP+S

三周方案-卡培他滨800mg/m2-顺铂60mg/m2-索拉非尼-8个周期,随后索拉非尼单药维持*疾病进展后允许交叉使用索拉非尼分层因素：

辅助化疗,

国家，肿瘤状态

Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O1:1患者基线情况〔1〕XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年龄（范围）56（19-73）55(19-72)0.605性别男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOGPS02930%3233%0.60916970%6567%疾病状态转移性8688%8588%0.979复发1212%1212%原发部位胃食管交界处1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O患者基线特征〔2〕XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值转移灶个数13839%4243%0.521≥26061%5557%转移部位肝脏5253%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴结7880%7880%0.886肺66%33%0.497骨33%55%0.497辅助化疗77%77%0.984国家韩国8789%8790%0.837中国或台湾1111%1010%Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O主要研究终点:PFS(独立评审)中位随访时间

12.6月

(范围,0.1-29.2)HR0.92(95%CI:0.67-1.27)P=0.609mPFS(95%CI)XP5.3m(4.2-5.7)XP+S5.6m(4.4-6.8)06121824020406080100Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O次要研究终点：OS0612182402040608010030中位随访时间

12.6月

(范围,0.1-29.2)HR0.93(95%CI:0.65-1.31)P=0.661mOS(95%CI)XP10.8m(8.9-12.7)XP+S11.7m(9.0-13.5)Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O肿瘤缓解率(RECISTv1.1，独立评审)

XP(n=98)XP+S(n=97)CR1(1%)1(1%)PR50(51%)51(53%)SD28(29%)24(25%)PD11(11%)13(13%)NE8(8%)8(8%)ORR*52%54%*P=0.826Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O不良事件〔发生率≥5%且≥3级〕XP(n=96)XP+S(n=97)P值白细胞减少6.3%2.1%0.144中性粒细胞减少36.5%20.6%0.015贫血13.5%10.3%0.488血小板减少