良恶性甲状腺结节的鉴别诊疗

良恶性甲状腺结节的鉴别诊疗甲状腺结节是临床上最常见的内分泌疾病之一，近年来，随着高清晰超声诊疗技术的普及、应用，甲状腺结节发病率由触诊发现的4%～7%增至19%～69%，并且，在触诊发现的单发甲状腺结节患者中，20%～48%经超声检查发现为多个结节，在女性和老年人群更为多见。普通而言，甲状腺结节有良恶性之分，恶性结节有原发性肿瘤，涉及甲状腺乳头状癌、屯状腺滤泡细胞癌、Hürthle细胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髓样癌（MTC）、淋巴瘤以及罕见的继发性转移癌等[1]。临床上，甲状腺恶性肿瘤以前2种多见，分别占70%和15%左右。乳头状癌和滤泡细胞癌也称分化型甲状腺癌，恶性程度低，愈后较好。值得庆幸的是，甲状腺结节大多为良性病变，恶性肿瘤仅占其中的5%～10%。但是，Burgess和Tueker[2]。报道，近来甲状腺癌的发病率急剧增加，尤以分化型甲状腺癌更为明显。因此，鉴别甲状腺结节的良恶性非常核心。下列简述甲状腺良恶性结节的鉴别诊疗要点。一、病史与体格检查绝大多数甲状腺结节发病隐匿，较少有明显的症状和体征，经常是通过体格检查或本身触摸或影像学检查而发现。临床上，发现甲状腺结节后必须对甲状腺及其周边的淋巴结认真检查和评定，并收集完整的病史资料。提示甲状腺恶性结节的临床证据涉及：（1）颈部接受大剂量放射线辐射或射线治疗史；（2）有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤综合征（MEN）或乳头状甲状腺癌家族史；（3）年纪不大于20岁或不不大于70岁；（4）男性患者甲状腺结节更可能是恶性病变；（5）结节增加快速，且直径超出2cm；（6）伴持续性声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难；（7）结节质地硬、形状不规则、固定；（8）伴颈部淋巴结肿大。越来越多的研究发现，下列4种状况甲状腺结节恶性变的可能性相似：孤立性甲状腺结节、多结节性甲状腺肿、临床上可触及的结节、意外甲状腺结节（即偶然瘤）[3]。另外，现有资料提示，甲状腺小结节和甲状腺大结节含有同样的侵犯性，能侵犯甲状腺包膜、周边淋巴结，故认为结节大小不是判断其与否有侵犯性的指标[4]总体而言，病史和临床体现在良恶性甲状腺结节的鉴别诊疗中仅仅起到参考作用，其敏感性和特异性均低，确诊需要参考其它辅助检查指标。二、实验室检查即使绝大部分甲状腺结节功效都正常，但促甲状腺素（TSH）仍被推荐为必测项目[5]。检测办法应含有足够的敏捷性，以分辨甲状腺功效正常、减退（甲减，TSH升高）和亢进（甲亢，TSH减少）。大多数权威指南提出，发现甲状腺结节后应首先行TSH测定，如果TSH低于正常，下一步行甲状腺核素显像，以判断结节与否为功效性。由于除极少数的甲状腺滤泡性腺癌体现为热结节外，功效性结节绝大多数均为良性病变，因此，显像拟定为功效性者普通不需要再行细胞学检查。如果TSH正常或增高，应做甲状腺超声或甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC）。甲状腺结节恶性程度与TSH呈正有关，即使TSH在正常范畴也是如此，故把TSH作为甲状腺恶变的独立危险因子[6]。业已证明，甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体及其它甲状腺本身抗体的测定对恶性甲状腺结节的鉴别没有实际价值[7]。如果有MTC或是MEN2家族史，应检测基础降钙素水平。如果升高，提示MTC的可能。这些患者应排除与否患有嗜铬细胞瘤。如果家族史阴性则不需要施行常规检测降钙素和Tg，两者都不能够区别良恶性甲状腺结节，但新近公布的某些权威指南提出，条件允许者，能够将血清基础降钙素水平的检测用于甲状腺结节的初始评定。三、影像学检查1.甲状腺超声检查：由于含有快捷、经济、无创、可重复性等优点，超声检查现在被认为是诊疗甲状腺结节的首选手段，对于甲状腺结节的定位和大小的预计明显优于其它办法。近年来，随着超声影像技术的发展，超声检查采用灰阶超声、彩色多普勒血流显像、超声造影及弹性成像技术（ultrasonicelasotography，UE），对甲状腺结节的诊疗及鉴别诊疗提供了更有力的根据。美国甲状腺学会（ATA）发表了甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊疗治疗指南，该指南描述了超声检查有甲状腺癌可能性的影像学特点：（1）有沙砾样钙化；（2）结节回声低；（3）结节内部血流丰富、紊乱；（4）结节边界不规则并向周边浸润；（5）横截面前后径不不大于左右径。值得注意的是，上述各项指标提示恶性病变的特异性高，但敏感性较低，其中，超声显示微钙化对甲状腺癌诊疗的特异性为85%～94%，阳性预测值为69%～71%，但其敏感性仅为36ck～59%[8-10]。因此，单独一项特性局限性以诊疗恶性病变，如果同时存在2种以上特性时，或低回声结节中合并上述一项特性时，诊疗恶性病变的敏感性会明显提高。另外.现在的研究显示，结节的良恶性与结节的大小、单发或多发、与否合并囊性病变均无关。UE自1991年由Ophir等初次提出后，其在临事实践中逐步显现出独特的应用价值，为人类肿瘤良恶性的诊疗和鉴别诊疗开辟了新边天地。UE是一种对组织力学特性成像的新技术，它是根据病变和组织硬度的差别，对这种本身的弹性特性进行成像，其所获取的信息是对传统超声检查的一种重要补充。UE5分法评分原则最早由日本学者提出，中山大学孙逸仙纪念医院罗葆明等认为，传统超声UE5分法不能包含全部的超声弹性图像体现，就提出了改良5分评分原则：良性病灶多为1～3分，提示病灶较软；恶性病灶多为4或5分，提示病灶较硬；评4分或5分伴有病灶内有绿色显示者，提示病灶内有坏死液化；评5分者，病理提示病灶向周边组织浸润。但由于此项技术应用临床时间较短，操作和诊疗技术还需不停完善。现在，国内外的临床研究分析成果提示，UE假阳性的病例并不少见，重要体现在伴发钙化、胶原化、玻璃样变和间质细胞丰富的良性病变；而假阴性病例常见于病灶内伴有出血、坏死等状况。另外，髓样癌和黏液细胞癌的硬度较差也较易发生误诊。如果将UE技术与传统超声技术结合，则会明显提高恶性肿瘤的敏感性和精确性。UE对较小的甲状腺良恶性结节特别是微小癌（最大直径≤1.0cm）的鉴别含有较高的敏感性和特异性。常规超声和弹性成像技术联合诊疗甲状腺恶性结节的敏感性为73.33%、特异性为88.37%、精确性为89.66%[11-12]2.甲状腺核素显像：根据结节对放射性核素的摄取能力评价结节的功效，将结节分为“热结节”、“温结节”、“冷（凉）结节”。123I或99Tcm高锝酸盐对于甲状腺结节都是有用的显像物质，但大多数专家更偏向于应用123I解决病人。1231和99Tcm高锝酸盐检查提示高功效的结节几乎均为良性，这些病变占全部结节的比例不到10%。偶然会有99Tcm,高锝酸盐显像为高功效性结节，而123I为低功效者。那些123I或99Tcm高锝酸盐显像体现为低功效或正常功效的结节也普通为良性，但是不能排除恶性的可能性。因此，除了高功效结节，甲状腺扫描不能分辨良恶性。正由于此，诸多内分泌学家不再倡导把甲状腺扫描作为结节性甲状腺肿常规初始评价办法，他们建议首先进行FNAC。然而，在有些状况下，甲状腺扫描是故意义的，涉及：（1）判断甲亢患者与否是高功效结节（例如，Graves病或多结节性甲状腺肿）；（2）判断FNAC提示为滤泡肿瘤的甲状腺结节的功效状态；（3）区别多发性甲状腺结节的功效状态。另外，当触诊难以鉴别结节的特性，特别是多发性结节尚存疑问、甲状腺不规则或胸骨后甲状腺肿，放射性核素甲状腺扫描有助于诊疗。新近的甲状腺99TcmO4-/99Tcm标记的甲氧基异丁基异腈（99Tcm4-/99Tcm2MIBl）联合显像对甲状腺恶性结节的诊率有所提高，其阳性预测值为47.5%，但有较好的阴性预测值（96.9%），即如果扫描阴性则恶性可能性极小[13]。核素的另外一种扫描即18F-葡聚糖正电子发射计算机断层扫描（PET／CT）即使能够提高甲状腺恶性结节的诊疗率[14]；如前所述，核素扫描还应用在评价胸骨后甲状腺肿、测定卵巢甲状腺肿等异位甲状腺组织、甲状腺癌转移的检测和治疗观察。3.MRⅠ和CT检查：这些检查因价格昂贵并且判断结节的性质不如超声检查敏感，故不推荐常规使用。但当怀疑甲状腺结节位于胸骨后、巨大甲状腺肿造成气管压迫、甲状腺癌侵犯气管及喉时，可进行CT或MRI评定结节和周边组织的关系。四、穿刺活检甲状腺FNAC是一种快捷、精确、安全、创伤小的检查办法。1930年，Martin等首先报道了粗针抽吸活检诊疗甲状腺疾病，因粗针有并发症，且有针道癌的报道，从而限制了其发展。至20世纪80年代，Yokozawa等[15]采用FNAC，未见针道癌的报道，并发症也大为减少，自此，FNAC的临床应才日趋广泛。现在在美国，FNAC已被列为临床上诊疗甲状腺结节最精确的首选办法，已经成为评定孤立性甲状腺结节和多发性结节性甲状腺肿中结节的基石。FNAC是一种需要技术和经验的操作，病理读片也同样重要。如果操作得当，假阴性发生率低于5%，假阳性率靠近1%。多数学者报道，FNAC诊疗甲状腺癌的敏感度为65%～98%，特异度为72%～100%，精确度为85%～100%，特别对乳头状癌的诊疗精确率最高。但对滤泡样良恶性结节的诊疗，被称为FNAC的禁区，由于滤泡样癌的诊疗需要血管、淋巴管及包的侵犯状况，在FNAC中却不能发现。甲状腺超声检查提示直径≥1cm结节及临床或超声提示恶性病变者，无论大小的结节均为FNAC的适应证。普通来说，FNAC的病理报告可分为4种：（1）良性；（2）恶性；（3）可疑滤泡或Hürthle细胞肿瘤；（4）无法诊疗。如果病变能够拟定是良性或恶性，解决方法就会相对直接。如果取材局限性以诊疗，应当考虑重复施行FNAC。活检材料局限性可能归因于缺少活检技术和细胞学准备或有囊肿液体存在。然而，即使对于有经验的操作者来说，约有10%活检组是无法诊疗的。近年，有人建议采用最新版本的《甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统：定义、原则和注释》作为FNAC病理报告的参考原则，这一报告系统较原先使用的分类体系更加精确而细致，但国内尚未得以普及。据报道，实施FNAC后来，70%～80%的结节为良性；5%为恶性；10%为可疑恶性；10%～20%为不能确诊的，是因取材的细胞量局限性，或标本遭血液或胶体污染所致，因此，穿刺取材和阅片都非常核心。近年来，随着超声引导下FNAC的开展，FNAC的精确率得到了较大提高。现在，大多数权威指南对超声引导的FNAC均提出了明确的规定和适应证[16]，即下列7种状况可用超声指导：（1）结节＞1cm，但不能触及；（2）结节＜1.5cm，可触及；（3）深部的甲状腺结节；（4）结节邻近血管；（5）囊性或混和性结节；（6）传统的FNAC不能诊疗的结节五、基因检测及肿瘤标志物近年来，基因诊疗技术的进步也提高了FNAC诊疗的精确性。应用分子生物学手段可检测穿刺细胞中的BRAF基因突变，如果查到突变，则可拟定为乳头状腺癌。据报道，在10%～16%的常规细胞学检查不能拟定的病例中，应用基因检查可获得对的诊疗[17-18]。RET基因筛核对于甲状腺髓样癌家族或内分泌综合征MEN2A及2B的直系亲属亦有重要意义，能够早期发现微小的髓样癌，或作为家族组员防止性甲状腺切除的根据。不仅如此，拟定鉴别良恶性甲状腺结节并预计预后的特异性肿瘤标记物，建立确实可行的检测手段，始终是研究的热门领域，对甲状腺肿瘤患者的诊疗及治疗含有重要意义。现在常见的肿瘤标记物为基质金属蛋白酶（MMPs）、抗人白细胞抗原单克隆抗体系统（CD）、人Tg、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、半乳糖凝集素（galectin-3