经导管瓣膜治疗终盘点

经导管瓣膜治疗终盘点（完整版）盛年不重来,一日难再晨。刚从建国70周年喜庆中度过，就已向我们招手。经导管心脏瓣膜治疗仍是现在介入心脏病学最活跃领域。回眸，经导管心脏瓣膜治疗仍获得诸多进展。本文对经导管心瓣膜领域的进展做一盘点。一、低危患者的TAVR，获强证据现在欧美指南已将外科手术极高危、高危、中危患者列为经导管主动脉瓣置换（TAVR）的适应证。而根据美国胸外科协会（STS）数据库大样本数据显示，80%左右外科主动脉瓣置换患者为低危患者（STS<4分）。因此，低危患者是TAVR数量最大目的的人群。美国心脏病学会科年会（ACC）公布了两项低危患者是TAVR的重磅研究，引发全世界震撼，这两项研究同时有人发表在《新英格兰医学杂志上》。PARTNER3研究[1]实验入选1000名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者，随机分派经股动脉TAVR（使用球囊扩张瓣膜SAPIEN3）或外科手术（SAVR）。研究重要终点为1年时的死亡、卒中和再住院构成复合的终点。TAVR组和SAVR组基线重要指标无明显差别，平均年纪为73.3±5.8vs73.6±6.1岁，平均胸外科医师协会风险（STS）评分为1.9±0.7%vs1.9±0.6%，左心室射血分数65.7±9.0%vs66.2±8.6%。1年时，TAVR的重要终点发生率低于SAVR组（8.5%vs15.12%，P<0.001），TAVR组死亡或致残性再卒中发生率低于SAVR组（1.0%vs2.9%，P=0.03）。某些其它次要终点涉及30天新发房颤、30天时脑卒中、生活质量评分等，TAVR组均优于SAVR组。起搏器植入率两者无明显差别（6.5%vs4.0%，P=0.09）。总体上能够说，本实验中TAVR完胜SAVR。EvolutLowRiskTrial[2]实验入选1468名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者，随机分派经股动脉TAVR（使用自膨胀瓣膜EvolutR）或外科手术（SAVR）。研究重要终点为2年时的死亡或致残性卒中构成复合的终点。TAVR组和SAVR组基线重要指标无明显差别，平均年纪为74.1±5.8vs73.6±5.9岁，平均胸外科医师协会风险（STS）评分为1.9±0.7%vs1.9±0.7%，左心室射血分数61.7±7.9%vs61.9±7.7%。研究公布时，TAVR组432例完毕1年随访，72例完毕2年随访，SAVR组352例完毕1年随访，65例完毕12月随访。两者中期随访时间为12.2月。因此，ACC公布的该研究中期成果，并非最后成果。成果显示，两组重要终点无明显差别（5.3%vs6.7%）。某些其它次要终点涉及30天新发房颤、30天时脑卒中、30天死亡率等，TAVR组均优于SAVR组。起搏器植入率TAVR组高于SAVR组两者无明显差别（17.4%vs6.1%，P=0.09）。该研究成果显示，在外科手术低危患者中，使用自膨胀瓣膜EvolutR行TAVR不劣于SAVR。由于相称部分患者未完毕随访，故研究未能体现TAVR的绝对优势。基于以上两个研究，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟CE认证体系相继扩大了TAVR的适应证，TAVR可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者，低危即死亡风险较低或手术有关的重要并发症风险较低。至此，TAVR的适应证已经覆盖了整个风险范畴，涉及不适合手术的患者、高危和中危患者以及低危患者，TAVRforAllComers-全人群TAVR的理念已经迈出最坚实的一步。获批的经导管瓣膜涉及Sapien3、Sapien3Ultra、CoreValveEvolutR和CoreValveEvolutPRO。以前，这些装置仅被同意用于中、高危患者。二、自膨瓣和球扩瓣，孰优孰劣？美国心脏协会科年会（AHA）会上，来自法国里尔大学附属医院的EricVanBelle专家为大家揭晓了FRANCE-TAVI倾向匹配比较的最新进展[3]。成果显示：与球囊扩张瓣（BE-THV）相比，自膨胀瓣膜（SE-THV）治疗主动脉瓣狭窄患者，瓣周漏和/或住院死亡率风险更高，2年死亡率风险更高。研究入选1月至12月，法国TAVI全国注册中心共有12141名患者接受BE-THV（爱德华，n=8038）或SE-THV（美敦力，n=4103）植入治疗主动脉狭窄（AS）。3910例接受BE-THV治疗的患者与3910例接受SE-THV治疗的患者通过基于25个临床、解剖和过程变量（涉及MDCT测量的主动脉环尺寸、植入途径和麻醉类型）和手术日期（3个月内）的倾向性评分，进行1:1配对。首要终点是瓣周漏≥中度和/或住院死亡率的发生。第二个重要终点是2年全因死亡率。与BE-THV（11.9%）相比，SE-THV（19.8%）的重要终点发生率明显升高（匹配RR=1.67；95%CI:1.46-1.89，P＜0.0001）。在SE-THV患者中，重要终点的构成部分发生率也较高：瓣周漏≥中度（15.5%VS.8.3%；匹配RR=1.86；95%CI1.59-2.18，P＜0.0001）和住院死亡率（5.6%VS.4.2%，匹配RR=1.33；95%CI1.06-1.65，P=0.01）。随访期间，SE-THV患者24个月死亡率和高于BE-THV患者（29.8%vs26.6%；，P=0.003）出现全因死亡。成果在重要亚组中一致，涉及：年纪、性别、糖尿病、手术前AR状态、手术前MR状态、主动脉环尺寸、植入途径、干预年份。在倾向得分校正队列和敏感性分析中也发现了类似的成果。这是迄今为止最大的一项(n=12141)比较SE-THV和BE-THV在治疗性主动脉瓣狭窄方面患者研究。与BE-THV相比，SE-THV增加了出院时瓣周漏风险、住院死亡率、2年死亡率。在多变量调节涉及瓣周漏严重程度和其它围手术期事件后，SE-THV仍然存在更高的死亡风险。这些成果表明，这两种广泛使用的THV设计可能并不会达成相似的临床成果。总的来说，本研究强烈建议开展一项随机实验，来比较SE-THV和BE-THV对全因死亡率的影响。三、继发性MR介入治疗，争议持续二尖瓣返流可分为退行性（DMR）及功效性（FMR）两种，作为介入二尖瓣瓣叶修复的先驱产品，雅培公司生产的MitraClip介入缘对缘修复装置已经被FDA同意用于治疗高危患者退行性二尖瓣反流，同样Edwards生命科学公司生产的PASCAL系统也在欧洲成功上市。在二尖瓣领域，更大的人群为FMR，研究数据显示在晚期心衰患者有高达1/4合FMR，验证MitraClip对FMR治疗效果是一种重要的临床课题，引发全球众多心血管医师关注。公布的MITRA-FR研究和COAPT研究为针对这一问题的两个随机对照研究，其成果截然相反，引发争议。，MITRA-FR研究2年随访成果和COAPT研究3年随访成果公布，两者结论仍然是不同，争议还在持续[4-5]。MITRA-FR研究入选了12月-5月在法国37个中心诊治的304例继发性重度MR患者，患者1:1随机分到介入治疗组（MitraClip+药品治疗）和药品治疗组。延长随访研究在ESC上公布，首要终点为24个月内死亡或者初次非计划心衰住院发生率。介入治疗组平均年纪为70.1±10.1岁，药品治疗组为70.6±9.9岁。介入治疗组左心室射血分数（LVEF）为33.3±6.5%，药品治疗组为32.9±6.7%。两组之间在以上的基线特性上无差别。2年时重要终点：2年全因死亡率或初次非计划心衰再住院率介入组为64.2%，药品治疗组为68.6%，无统计学差别。次要终点也无差别：全因死亡率：介入组vs药品组（33.9%vs35%，HR0.99）；心血管死亡率：介入组vs药品组（31.2%vs32.4%，HR0.99）；非计划心衰再住院：介入组vs药品组（58.7%vs63.5%，HR1.03）；重要心血管不良事件：介入组vs药品组（66.1%vs68.6%，HR1.09）。COAPT研究3年随访成果在TCT公布。该研究是开放标签、平行对照的多中心临床研究，累计纳入614名心力衰竭合并有二尖瓣中-重度（3+）和重度（4+）反流，在应用最大耐受剂量药品治疗（GDMT）后仍有心衰症状的患者。全部患者按1:1比例随机分组，分别予以最大耐受剂量的优化药品治疗（GDMT，N=302）或者在优化药品治疗的基础上联合使用二尖瓣夹合术（MitraClip+GDMT，N=312）。意向治疗（ITT）分析显示，与单独GDMT组的3年随访成果相比，MitraClip+GDMT组全因死亡及心衰住院率均明显减低（88.1%VS.58.8%，P<0.001））。同时在随访过程中，单独GDMT组312名患者中有58名患者进行了治疗方略转换，其中5人在两年内接受了MitraClip治疗，而53人在24至36个月内接受了MitraClip治疗。组间转换接受了MitraClip的患者与单独GDMT组相比仍有获益：全因死亡率及心衰住院率均明显减少。基于该研究成果，3月，美国FDA同意MitraClip用于FMR。5月欧洲介入专家共识（PCR/EAPCI，EurHeartJApril21.doi:10.1093/eurheartj/ehz222.），在分析对比了MITRA-FR研究和COAPT研究成果后，仍然将在接受最佳药品治疗心衰症状仍控制不佳患者列为MitraClip的适应证（IIb）。值得一提的是，鉴于Clip产品治疗FMR良好的效果及安全性，现在正在进行的两项介入二尖瓣临床研究（AbbottSummitTrial及MedtronicApollo研究）均将MitraClip纳入FMR治疗的对照组，进一步证明了MitraClip在治疗FMR显示的极佳的安全性及可靠性。四、经导管二尖瓣置换，逐现曙光二尖瓣疾病病因及解剖病变含有多样性，因此，普通来说一种经导管二尖瓣修复器械只能治疗一种类型或者一定范畴的二尖瓣反流。而经导管二尖瓣置换（TMVR）理论上可提供了一种含有通用性、覆盖全部类型二尖瓣反流的治疗方案，同时能够更彻底消除二尖瓣反流。因此，TMVR理念一经提起，就引发诸多研发公司和医生的爱好。自第一例TMVR成功进行人类植入以来，许多的瓣膜被陆续设计出来，前仆后继的进入人体实验验证。然而，该技术方向比我们起初预估的要复杂得多。就现在而言，仍存在着左心室流出道梗阻（LVOTO）、血栓、瓣周漏、瓣膜移位等技术难点，而植入瓣膜远期对心功效影响如何尚未得到验证。但是，即使TMVR进展相对缓慢，新器械及产品仍然如雨后春笋普通涌现。现在有数款瓣膜发展较快，从现在体现来看，给该领域带来了曙光。现在临床数据最佳的、走在最前面的两款瓣膜分别为美敦力的Intrepid和雅培的Tendyne，都有超出200例的植入，且均正在进行pivotal研究。底，Intrepid启动了其全球多中心随机对照研究——Apollo研究（NCT03242642），该研究为一项计划纳入1300多例患者的前瞻性、随机对照、多中心临床研究，涉及了能够外科手术的1：1随机对照研究以及不能外科手术的高危单臂组研究，现在研究正在稳步推动。Intrepid瓣膜现在已经进行改善，实现了部分可回收功效，提高了手术安全性。同时，CTA评定理论的完善，特别是运用4D-CT对瓣膜植入后左心室流出道梗阻预测，不同于传统的分析收缩末期模拟瓣膜植入后Neo-LVOT的方式，基于超声及4D-MRI血流评价成果，左心射血重要在收缩早期及中期，Intrepid的Apollo研究将Neo-LVOT预测期提前，选择收缩早期或者中期（或全周期平均值）测量模拟瓣膜植入后的LVOT面积测量，通过这种方式，纳入患者比例明显提高。另外，Apollo研究中Intrepid瓣膜开始成功纳入二尖瓣瓣环钙化的患者（MAC）。的TCT会议上，来自哥伦比亚大学的MartinLeon专家公布了最新的Apollo研究进展，现在该研究进展较为顺利，已经纳入180例患者，最初51例患者的30天死亡率仅为2%。雅培医疗的Tendyne瓣膜也是现在临床数据较多的瓣膜。在其全球首100例队列研究中[6]，平均年纪75.4±8.1岁；69%男性。66%有严重心力衰竭症状，平均射血分数为46.4±9.6%，STS评分为7.8±5.7%。无术中死亡，1例心尖大出血，无急性转手术或体外循环。技术成功率为96%。30天死亡率和中风率分别为6%和2%。1年生存率为72.4%，其中84.6%的死亡是由心脏因素引发的。在幸存者中，88.5%为纽约心脏协会功效I/II级，6分钟步行距离（p<0.0001）和生活质量均得到改善（p=0.011）。最新研究还显示，Tendyne瓣膜对二尖瓣瓣环钙化的患者（MAC）也是安全有效的[7]。年初，Tendyne瓣膜也启动了其计划样本量高达1010例的全球多中心随机对照临床研究Summit研究，现在已入选60例患者。国内，上海纽脉医疗科技有限公司研发的介入二尖瓣Mi-thos于5月成功于复旦大学附属中山医院成功完毕首例植入，并正在进行探索性临床实验。令人更为鼓舞的是现在，数款TMVR瓣膜已实现经皮（静脉-房间隔途径）植入（M3、CardioValve、Cephea’s、Cassion、Highlife、Evoque），早期少量人体临床成果显示了可行性，在这些早期产品中，以Edward公司的M3瓣膜目迈进展最快，TCT报道已完毕45例病例，手术成功率为88.9%。五、经导管三尖瓣治疗，渐有成长三尖瓣疾病相对少见，多为继发性，起病较为隐匿，往往夹杂在其它心脏疾病中，容易被无视，故三尖瓣也被称之为“被遗忘的瓣膜”（Forgottenvalve）。然而，三尖瓣疾病并非没有临床意义，并非对人体没有影响，而是由于既往治疗手段较为有限，效果欠佳而未被重视。外科手术是现在TR最重要治疗手段，但其含有创伤大、并发症多、死亡率高等缺点。因此，临床亟需研发出创伤小、效果好的治疗手段。现在，经导管三尖瓣治疗已成为最有但愿解决以上临床问题的热门方向。现在，Mitraclip系统、Mitralign系统、PASCAL、Cardioband、FORMA修复系统等系统相继被应用到人体，治疗三尖瓣反流，获得一定疗效，但所积累病例量仍较少。LuX-Valve为宁波健世生物科技有限公司和海军军医大学附属长海医院合作研发的经导管三尖瓣置换装置，经右心房入路植入。其不同采用非径向力支撑设计理念，以及基于室间隔锚定及前瓣夹持技术构建的锚定系统。该项目已完毕超出35例临床研究，初步成果显示：纳入患者术前均存在极重度三尖瓣反流及右心功效不全，多位患者随着肝肾功效衰竭，均为传统手术极高危或禁忌患者，LuX-Valve置入手术成功率100%，且无手术有关死亡。患者术后TR程度均由重度（4+）改善为轻度或无（1+/0），无III°AVB、RCA损伤等瓣膜有关并发症。LuX-Valve及其有关研究在国内外诸多会议上进行报道，引发关注。另外，6月东方心脏会议期间，复旦大学附属中山医院葛均波院士团体完毕亚洲首例经皮（股静脉）异位三尖瓣植入术（heterotopiccavalvalveimplantation,CAVI），使用的是TricValve瓣膜。六、国内经导管瓣膜治疗，风起云涌，是国内经导管瓣膜治疗快速发展的一年，特别是TAVR在国内推广非常快速，许多医院陆续开展了TAVR术，而已开展TAVR手术中心，手术量明显上升。现在，中国大陆已经完毕了近3000例TAVR，应用的瓣