支气管哮喘诊治和研究新进展钟南山

支气管哮喘诊治与研究新进展广州呼吸疾病研究所钟南山支气管哮喘是世界范畴内严重威胁公众健康的重要慢性疾病之一，粗略预计我国有1600～万哮喘病人，重要发病人群是小朋友及青壮年。哮喘病严重影响了患者的生活、工作及学习，影响小朋友青少年的生长发育。底曾开展一项名为“亚太地区哮喘的透视及现状”(AsthmaInsightandRealityinAsiaPacific--AIRIAP)的多国哮喘病人调查，其中对我国北京、上海、广州三大都市400名哮喘病人及其家庭的调查资料表明，有33%病人在过去一年曾到医院急诊或住院，20%学龄小朋友有缺课，43%有夜间睡眠不好。严重哮喘急性发作，若末得到及时有效治疗，能够是致命的。因此，哮喘的防治任务的十分艰巨的。近二十余年，对哮喘流行病学、发病机制、诊疗及防治方面均进行了大量的研究，获得了较大的进展。一、近年哮喘发病率增加的因素：近年来，尽管有了十分有效的防止哮喘重复发作的药品，并配合哮喘规范化治疗方案的推广，使哮喘的发作率、急诊率及住院率有了明显的减少，但是哮喘的发病率及患病率不仅未见下降，并且在全球范畴内有逐年增加的趋势。对哮喘发病率增加的解释，现在提出了“卫生学说”（HygieneHypothesis）。过去人们认为哮喘的发病与环境污染、生活条件低下、感染性疾病发生率增高亲密有关，但近年来发现，随着经济水平的提高、环境污染的改善、感染性疾病特别结核、麻疹等传染性疾病发生率的下降，哮喘的发病率非但没有下降，反而有逐年增加的趋势，从而提出了“卫生学说”，即小儿接触感染源或呼吸道感染越少，其变态反映疾病发病率越高。基于对“卫生学说”的解释，现在提出了Th1/Th2平衡机制，认为诸如哮喘等变态反映性疾病是由Th2细胞驱导的，对无害抗原或变应原的一种高反映。CD4+T辅助细胞（Th细胞）按其功效分为两群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3（IL-3）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及肿瘤坏死因子（TNF）。Th1重要合成释放干扰素（IFN）、白介素-2（IL-2），调节免疫抗感染的功效；Th2则重要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，重要调控变态反映。IFN及IL-4分别为Th1和Th2特性性细胞因子。Th1和Th2细胞所产生的细胞因子有互相制约彼此表型分化及功效的特性，IFN-，IL-12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育，而IL-4则促使其向Th2方向发育。当Th1细胞占优势时，就会克制Th2细胞的功效，例如某些由Th1细胞介导占优势的疾病，如多发性硬化症，I型糖尿病患者中，其哮喘发病率明显低于无这类疾病的小朋友甚至孪生小朋友。患有变态反映性疾病如变应性鼻炎或哮喘时，往往Th2细胞功效占优势。如果婴幼儿时期呼吸系统或消化系统受到感染，如结核杆菌、麻疹或甲型肝炎病毒等感染，有可能通过巨噬细胞产生α-干扰素和白介素-12，继而刺激NK细胞产生γ-干扰素，后者可增强Th1细胞的发育同时克制Th2细胞活化，从而克制了变态反映性疾病的发生与发展。二、“痉挛学说”向“炎症学说”的过渡：20世纪80年代以来，随着纤维支气管镜的广泛使用及分子生物学技术的发展，有关哮喘的本质及发病机制的研究获得了很大的进展。过去认为，哮喘的发病机理重要是气道平滑肌痉挛，造成气道狭窄阻塞，从而产生咳嗽、胸闷、呼吸困难、呼气相喘鸣音等，即“痉挛学说”。因此，既往哮喘的治疗仅强调支气管扩张剂的使用，即对症解决。但单纯使用支气管扩张剂治疗哮喘，非但不能防止哮喘的重复发作，并且随着时间推移，病人的症状越来越重，发作越加频繁，需要更多地依赖支气管扩张剂，且有研究观察显示，过分使用支气管扩张剂与哮喘死亡有关。现在已明确，哮喘是气道的慢性炎症性疾病，不管是何种类型的哮喘，也不管哮喘的严重程度如何及哮喘处在何种临床状态，气道炎症始终存在，即“炎症学说”。美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织修定了《全球哮喘防治方略》（GINA）。在GINA里，对支气管哮喘（bronchialasthma，简称哮喘）定义为：哮喘是由许多细胞和细胞组分参加的慢性气道炎症，这种炎症可引发气道高反映性增加，从而造成重复发作的喘息、气促、胸闷和／或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生、加剧，常伴有广泛而多变的呼气流速受限，多数患者可自行缓和或经治疗缓和。该定义中强调了哮喘是气道的慢性炎症，其中此中许多细胞及细胞组分起重要作用”。由于哮喘的本质是慢性气道炎症,理解气道炎症的存在与否及其严重程度对于哮喘的早期诊疗、病情严重程度的判断、药品的种类和剂量的选择及对已控制症状的患者停药时机的选择等，均含有重要临床指导意义。纤维支气管镜作气道粘膜活检，最能反映气道炎症状况，但因属创伤性检查，且费用相对较高，故临床应用受到限制。寻找无创伤，易获得，操作简便并含有特异性的，能反映哮喘气道炎症存在及其严重性的指标（marker），是现在哮喘研究的一大热点。高渗盐水诱导技术使患者的痰样本易于获得，现在有不少有关检测痰中炎症细胞数量、细胞因子及炎症介质mRNA体现及其蛋白水平的研究报道，如痰中嗜酸性粒细胞及其活性产物ECP（嗜酸粒细胞阳离子蛋臼）、TNF-、IL-3、IL-4、IL-5及GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）mRNA体现和其蛋白水平，基质金属蛋臼酶-9与金属蛋白酶组织克制物-l的比值（MMP-9／TIMP-1）等。另外，血清中多个细胞因子及炎症介质测定、呼出气中一氧化氮及白三烯水平测定、尿中白三烯代谢产物测定等，现在己进行了不少尝试，但以上这些研究能否成为临床可靠的哮喘气道炎症的特异指标，尚需进一步证明。现在认为，气道高反映性的存在及其程度仍是哮喘气道炎症的重要指标。三、气道重塑的机制：在哮喘的气道，可见支气管上皮细胞高度异常；构造上的变化涉及柱状上皮细胞从它们附着的基底部分离，功效上的变化涉及前炎因子、生长因子以及系列炎性介质生成酶的体现增加。在损伤的上皮构造下方，有上皮下纤维母细胞的增生，以及由此引发间质胶原沉积增厚及上皮下基底膜密度的增强。Holgate提出支气管哮喘气道重塑的新学说“上皮一间充质营养单位再活化”（Reactivationoftheepithelialmesenchymaltrophicunit）论证和强调了气道上皮细胞在支气管哮喘发病中的启动和主导作用。上皮一间充质营养单位，在胎儿的肺与支气管发育中起重要作用，在肺发育的不同时期，上皮细胞与成纤维细胞通过分泌多个细胞因子调控气道的生成和分支，如上皮细胞重要分泌（TGF-1，IGF-1，EGFbFGF，TGF-βET-1），神经生长因子等物质，其中EGF可刺激上皮增殖并产生降介细胞外的基质金属蛋白酶（MMP），而TGF则克制EGF诱导的上皮增殖及MMP合成，环境因子及某些细胞因子可引发上皮细胞的损伤，从而活化了上述互相作用的机制。上皮下纤维母细胞被活化使过量基质沉积，不仅如此，活化的上皮细胞与上皮下纤维母细胞还可生成释放大量的炎性介质，造成气道重建，并向全气道扩展。由此推测，保护气道粘膜，恢复正常上皮细胞表型，可能在将来哮喘治疗中占有重要地位。四、吸入皮质激素是最有效安全的抗气道炎症药品随着“痉挛学说”向“炎症学说”的过渡，哮喘的治疗亦从既往单独强调支气管扩张剂的使用过渡到现在以抗气道炎症为主的治疗。糖皮质激素（下列简称激素）是最有效的抗气道炎症药品，但长久全身使用激素有较多全身性副作用，如小朋友生长发育的克制、骨质疏松、高血压、肌肉萎缩、下丘脑-垂体-肾上腺轴功效克制等，使其使用受到极大限制。吸入糖皮质激素的诞生与发展使哮喘的防治效果有了很大的改观。吸入糖皮质激素重要通过在激素甾体核的D环中引入亲脂性基团，使其获得三种重要特性：与糖皮质激素受体的亲和力增加；吸入后能增加呼吸道局部浓度和延长在局部贮留时间；全身吸取后经肝脏“首过代谢”而快速灭活。因此，吸入糖皮质激素能在呼吸道局部产生较强的抗炎效果又可减少甚至避免激素的全身性副作用。吸入糖皮质激素是现在最有效的抗气道炎症药品。1995年GINA提出了以吸入糖皮质激素为主的哮喘长久管理的阶梯式方案，根据哮喘的不同严重程度予以分级治疗，其重要精髓在于强调吸入疗法为哮喘的首选治疗办法，哮喘病人必须长久规律使用吸入糖皮质激素以控制气道炎症并辅以按需吸入速效β2-受体激动剂以缓和哮喘症状。对于中国成人哮喘患者，其推荐吸入皮质激素的剂量较之GINA推荐剂量低1/3，中国小朋友哮喘患者，使用丙酸倍氯松（或布地奈德）日剂量为200-400g/d时，长久应用（一年）是安全的，若剂量400g/d则需注意随访观察。五、联合用药的发展趋势：1995年GINA提出，中重度哮喘患者吸入皮质激素控制不抱负需调节用药方案时，可单独增加吸入皮质激素用量或联合用药，涉及吸入皮质激素+口服长效β2-受体激动剂、吸入皮质激素+吸入长效β2-受体激动剂或吸入皮质激素+口服长效缓释茶碱。近年来，由于证明了白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质，它能收缩气道平滑肌、增加血管壁通透性、增进炎症细胞在气道聚集，并能增进气道构造细胞增生从而参加气道重塑过程，因此发展了一类新型抗哮喘药品——抗白三烯药品，现在临床已证明其含有一定的抗气道炎症及舒张支气管的作用。1998年GINA提出中重度哮喘可联用吸入皮质激素+口服抗白三烯药品。在多个联合用药方案中，哪一种方案是最佳选择呢？随着对哮喘发病机制的进一步研究表明，哮喘患者除气道炎症外，同时存在气道平滑肌功效障碍，涉及平滑肌收缩痉挛、增生肥厚及气道高反映性（BHR）等。中重度哮喘患者常存在不同程度的气道重塑，气道平滑肌增生肥厚从而出现明显BHR，此种BHR可不依赖于气道炎症而独立存在，即使轻度的理化刺激（如温度、气味等）亦可引发气道痉挛收缩而出现症状。因此对于中重度哮喘患者需同时进行抗炎及解痉治疗。长效β2-受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）是有效且作用持久的支气管扩张剂，临床及基础研究均证明，同时吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂，有明显的协同作用，其疗效优于单独使用较高剂量的吸入皮质激素及其它联合用药方案。吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂产生协同作用的分子生物学机制是皮质激素可增加平滑肌细胞β2受体的数量，而长效β2-受体激动剂可使激素受体活化从而对激素分子更为敏感。GINA中，强调联合吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂为中重度哮喘患者首选的每天用药方案。六、免疫疗法：分为特异性与非特异性免疫疗法两种。前者又称脱敏疗法，更确切应为减敏疗法（hyposensitization），由于有60%—80%的哮喘发病与特异性变应原有关，特异性免疫治疗（SIT）属临床上兼有治疗与防止性治疗的作用。1．特异性免疫治疗（SIT）人们采用SIT治疗变应性疾病已有90年的历史。早年由于变应原提取物的纯度、注射剂量与脱敏疗程不规范，各单位的疗效差别甚大，且偶有发生严重的过敏反映者。因此，有些国家如英国和某些地区一度严禁使用SIT治疗哮喘，近年来随着变应原提纯原则化及治疗办法的改善，SIT的安全性和疗效有了较大提高。1998年联合国世界卫生组织正式必定使用经标化变应原对变应性疾病（涉及哮喘）作脱敏治疗的效果。指出SIT是唯一能够影响变应性疾病自然进程的病因治疗办法，并可避免变应性鼻炎发展为哮喘，同时还制订了变应原提纯的标化及治疗方案。SIT的机制现在尚不明了，可能是：1）通过效应细胞生成IL-10并由此介导CD4+T细胞（Th细胞）反映性和凋亡；2）调节Th1/Th2平衡，使Th2优势向Th1偏移；3）诱导B细胞合成Ig从IgE向IgG（重要是IgG4）转换;4）直接克制效应细胞和嗜酸性白细胞。SIT合用于有明显的诱因(皮试有少数强阳性变应原)，普通伴有变应性鼻炎，特异性IgE抗体增高而常规治疗不满意者，或有季节性哮喘发作患者，或常规治疗虽有效，但由于无法避免接触变应原而常有发作者。对于非变应性哮喘，变应原不明确的哮喘，慢性重症哮喘或特异性变应原皮试曾引发强烈过敏性反映者，以及妊娠，5岁下列的小朋友，不适宜采用SIT。进行SIT时，应结合病史，皮肤变应原实验或体外实验（总IgE和特异性IgE）选择重要的一种变应原进行脱敏，现在不主张用多个变应原混合物进行免疫治疗。SIT对尘螨，花粉及猫毛引发的变应性哮喘有必定的疗效。不倡导使用不拟定的变应原进行脱敏治疗。如屋尘，细菌，念珠菌和毛霉菌等。常规SIT采用皮下注射法，现在正探讨口服免疫疗法及舌下免疫疗法。因口服及舌下免疫疗法副反映率极低，且含有使用方便，依从性好的优点，有但愿取代典型的皮下注射法，但尚需大规模的多中心临床研究证明。现在SIT存在的重要问题是变应原制备混乱，没有统一的原则，有些单位使用自制的变应原进行SIT出现严重的副作用。非原则化的变应原也是造成SIT失败及各个单位SIT疗效不一的重要因素。WHO有关变应原脱敏治疗的指导文献强调变应原的原则化是开展SIT的先决条件。变应原提取物的原则化对提高特异性诊疗的精确性，增强SIT的疗效与安全性起着极为重要作用。现在广为接受的变应原提取物原则化办法为SQ原则，这个原则确保每一批产品含有全部有关变应蛋白，重要变应蛋白含量与生物效价一致。相信很快的将来，我国也将制订抗原原则化的办法及与国际接轨的统一原则。2．非特异性免疫疗法临床上，非特异性免疫疗法仅作为哮喘治疗的辅助办法，如注射细菌菌苗，核酸酪素，卡介苗及转移因子等，值得一提的是卡介苗及其对应的构成（如脂多醣，蛋白和核酸构成），动物研究显示卡介苗能够克制变应原诱发的Th2反映和气道炎症，但其临床价值尚需进一步的证明。采用基因工程办法研制的人重组抗IgE单克隆抗体（rhuMAB-E25，omalizumab，Xolai）已完III期临床实验，用于治疗中重度过敏性哮喘获得了令人满意的效果。IgE单抗可使哮喘患者症状明显改善，气道高反映性减少，口服激素用量和2-受体激动剂吸入次数减少，并且可克制抗原诱发的外周血嗜酸细胞和IgE增高。相信IgE单抗的上市将给变应性哮喘患者带来新的但愿。尚有人从克制Th2细胞活化更上游的环节入手，当抗原递呈细胞与Th细胞互相作用时，除了通过II型重要组织相容复合物（MHCII）与T细胞受体结合外，还需通过共刺激分子（B7.2）与Th细胞上的CD28相结合，才干呈递抗原,使Th细胞活化（T淋巴细胞活化的双信号系统）现在发展了CD28单克隆抗体制止CD28与B7.2的结合。尚有通过引入细胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白（CTLA-4Ig)，竞争与B7.2的结合，从而克制Th细胞的活化，临床上获得一定的疗效。七、新药的发展现在新药发展有两个途径，其一是在现有药品类别中发展更有效的药品，如在吸入糖皮质激素中，除了丙酸氟替卡松，糠酸莫米松外，还发展如能够快速在局部代谢的cyclenoside，在甲基黄嘌呤类中发展较少不良反映的恩苯茶碱（Enprofilline），其支气管舒张作用较茶碱强5倍等，其二是针对气道炎症及气道痉挛的发病机制发展的新一代药品。1．作用于参加气道炎症反映的细胞因子特别是来自Th2及嗜酸性细胞的IL-3，IL-4，IL-5，上皮细胞的IL-6，IL-8及与巨噬细胞共同分泌的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。现在采用重组抗IL-5单克隆抗体，IL-4可溶性受体（IL-4SR，克制IL-4与靶细胞受体结合）对哮喘含有一定的治疗作用，其中采用IL-4SR（500-1500μg）静脉用药，能明显改善临床症状与通气功效。2．细胞粘附分子阻滞剂细胞间粘附分子（ICAM-1）的单克隆抗体可有效阻断灵长类经抗原致敏再激发引发的气道内嗜酸性白细胞浸润和气道高反映，特别晚期抗原（VLA-4）单克隆抗体亦有类似的作用，3-去偶氮腺苷可克制细胞因子介导的ICAM-1诱导生成，从而克制其在细胞表面的体现。3．免疫克制剂针对克制T淋巴细胞活化，除了使用氨甲蝶呤（MTX）口服以外，在临床上还应用环孢素A（CyclosporineA）小剂量环孢素（3-5mg/d），对激素依赖型哮喘肺功效有改善作用，但该药的肾毒性限制了其广泛的应用，现在正发展用于吸入疗法或发展某些可减少其肾毒性洐生物，如