儿科课件：遗传与代谢性疾病

遗传与代谢性疾病21-三体综合症讲解内容病因遗传学基础临床表现：(重点)细胞遗传学检查诊断及诊断依据

（重点）预防措施治疗病因21－三体综合症又称唐氏综合症或先天愚型。发病率1/600~1000，随孕母年龄增高而增加，35岁为1/300、40岁为1/100。45岁为1/50,还与接触放射性、病毒感染、化学因素、遗传因素有关。遗传学基础

21号染色体呈三体征由于生殖细胞在减数分裂或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分离使胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体

临床表现：(重点)1、智能落后：

绝大部分都有不同程度的智能发育障碍，随年龄的增长日益明显。但嵌合体型患儿若正常细胞比例大则智能障碍轻。

2、生长发育迟缓：

出生时身长和体重均较正常儿低，体格发育、动作发育均迟缓，身材矮小、骨龄落后，出牙迟而且顺序异常，四肢短，韧带松弛、关节可过度弯曲，肌张力低下，可有腹膨隆、脐疝，手指粗短、小指尤短、小指骨发育不良向内侧弯曲。3、特殊面容：面容比较呆滞。眼裂小，眼距宽，双眼外眦上斜，内眦可有赘肉。鼻短小，鼻孔上翻，鼻梁低平。口颌小，硬腭高，舌胖、周边可显齿压痕，常张口伸舌，流涎多。耳小，上部耳轮折叠过度，耳垂小或缺如。头小而圆，前囟大关闭晚，面部额骨、鼻骨、颌骨发育不良呈平脸。颈部短而宽。早产儿乳腺无结节或结节＜4mm足月儿乳腺结节＞4mm，平均7mm乳腺4、皮纹特点：

通贯手手掌三叉点t移向掌心，atd角增大，第5指有的只有一条指褶纹（

5、伴发畸形：50％患儿伴先心病其次消化道畸形先天性甲状腺功能减低症及急性淋巴细胞白血病发生率明显增高免疫功能低下、易患感染性疾病；生殖器官可有异常细胞遗传学检查（熟悉）根据核型分析分为三型：

1、标准型

2、易位型

3、嵌合型1、标准型:

占患儿总数95％，是由于亲代（多数为母亲）的生殖细胞在减数分裂时21号染色体不分离所致，使患儿体细胞多一条额外的21号染色体，其核型为47、XY(或47、XX)+21。父母核型大都正常。2、易位型：

占2.5％～5％。染色体总数为46条，其中一条是额外的21号染色体的长臂与一条近端着丝粒染色体长臂形成的易位染色体，即发生于近着丝粒染色体的相互易位，称罗伯逊易位，亦称着丝粒融合，有D/G易位和G/G易位。(1)、D/G易位：最常见，D组中以14号染色体为主，核型为46、XY(或46XX)-14+t(14q21q)。这种易位型约半数为遗传性，即亲代中有14/21平衡易位染色体携带者，核型为45、XX(或XY)-14、-21，+t(14q21q)。

(2)、G/G易位：此型易位中绝大多数为两条21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，核型为46、XX(或XY)-21,+t(21q21q)。少数为21号与22号染色体易位。

3、嵌合型：占2％～4％，由于受精卵在早期分裂过程中发生了21号染色体不分离，患儿体内存在两种细胞系，一为正常细胞，一为21－三体细胞，形成嵌合型，核型为46、XX(或XY)/47XX(或XY)+21。此型患儿按异常细胞所占比例临床轻重不一。

诊断及诊断依据

（重点）典型病例根据特殊面容、生长发育落后、智力低下、皮纹特点做出诊断不难，但必需做染色体核型分析，对不典型者更需核型分析。核型分析目的是什么呢，首先是明确诊断,其次对其下一胎发生风险率有一个判断,以及是否建议父母做核型分析。预防措施（了解）限制生育年龄、避免放射线、药物及病毒感染的影响。标准型再发风险率与普通人群相同为1％，一般父母无需做染色体核型分析。易位型患儿的父母应进行核型分析：母方D/G易位，10％的风险率；父方D/G易位，4％的风险率；21/21易位携带者下一代100％患病。对高危孕妇可作羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行产前诊断。治疗尚无有效治疗方法；以教育训练为主，注意预防感染；校正畸形。苯丙酮尿症

(Phenylketonuria,PKU)概述发病机制（重点）临床表现（重点）实验室检查（重点）治疗（重点）预防概述

为常染色体隐性遗传病我国发病率1/11000生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍后果：①体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大量堆积，损伤神经系统；②大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出；发病机制

发病机制苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日摄入量为200~500mg，1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。分为两类经典型PKU（PAH缺乏）非经典型PKU（BH4缺乏）苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）PAH苯丙氨酸羟化酶BH4

四氢生物蝶呤经典型PKU（PAH缺乏）发病机制苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羟苯乙酸苯乙酸非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制苯丙氨酸酪氨酸PAH多巴多巴胺黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羟苯乙酸苯乙酸BH4BH4BH4四氢生物蝶呤4а-甲醇胺BH2色氨酸5-羟色胺酸5-羟色胺5-羟基吲哚乙酸（从尿中排出）6丙酮酰-四氢蝶呤三磷酸二氢新蝶呤三磷酸鸟苷(GTP)生物蝶呤原生蝶呤新蝶呤DHPRSR6-PTSGTPCHTHTPHPCDPCD:蝶呤-4а-甲醇胺脱水酶TPH:色氨酸-5-羟化酶DHPR:二氢蝶呤还原酶GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶PAH:苯丙氨酸羟化酶SR:黑蝶呤还原酶6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶BH2:二氢生物蝶呤TH:酪氨酸羟化酶BH4:四氢生物蝶呤临床表现临床表现最重要的临床特点是智力低下。出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3～6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。

经典型PKU临床表现神经系统：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常（兴奋忧郁多动孤僻），25％可有癫痫发作，肌痉挛，80％有脑电图异常。少数肌张力增高或腱反射亢进外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠,皮肤干燥，湿疹体味：尿液汗液散发鼠尿臭味非典型PKU临床表现发病率：占PKU10%~15%神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；余症状同经典型PKU。实验室检查

实验室检查PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。1、新生儿期筛查2、尿三氯化铁试验3、血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析4、尿喋呤分析5、DHPR活性测定6、DNA分析

新生儿期筛查A:Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯丙氨酸的含量；

阳性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；

血浆苯丙氨酸浓度测定正常血phe浓度为0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),若血phe＞1.2mmol/L，可确诊PKU；若血phe浓度在0.24~1.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。苯丙氨酸负荷试验:服苯丙氨酸100mg/kg结果判断：血phe＞1.2mmol/L，为经典型PKU；血phe仍为0.24~1.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。尿筛查对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差；

尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入几滴10%FeCl3；

阳性：反应呈蓝绿色

尿2，4-二硝基甲苯试验试验：

阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。尿蝶呤图谱分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N/BBH4PAH缺乏型（经典型PKU）↑↑→DHPR缺乏型PKU↑↓6-PTS缺乏型PKU↑↓↑GTPCH缺乏型PKU↓↓→DNA分析

广泛用于PKU诊断和产前诊断治疗

治疗诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。在症状出现之前开始治疗，可使智力发育接近正常。生后6个月以后开始治疗，大部分病儿将有智力低下。4～5岁以后开始治疗，可能减轻癫痫发作和行为异常，但对已经存在的严重智力障碍则难以改进。低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.2mmol/L(20mg/dl)的患者。婴儿喂低苯丙氨酸奶粉，幼儿期低蛋白食物为主。低苯丙氨酸饮食苯丙氨酸需要量，2个月以内50～70mg/kg/d,3～6个月40mg/kg/d，2岁25～30mg/kg/d，4岁以上10～30mg/kg/d，以维持血中苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。在生后6个月以内，每周测血苯丙氨酸2次，以后每月测2次。低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食可能出现的不良反应有低血糖、低蛋白血症、大细胞贫血，以致生长发育落后，或糙皮病样皮疹、腹泻等症状，应予注意。饮食控制至少需持续到青春期以后药物治疗BH4缺乏型PKU

BH4

2～5mg/(kg·d)5-羟色氨酸3～4mg/(kg·d)L-DOPA

3～4mg/(kg·d)预防

预防

避免近亲结婚产前诊断新生儿筛查例题

1.5岁，不会叫妈妈，查体：眼距宽，双眼外侧上斜，鼻梁低，小指短向内侧弯曲，为进一步诊断，应做哪一项检查最恰当：1、血清T3、T4测定2、尿三氯化铁试验3、骨骼X线检查4、染色体检查5、尿粘多糖测定4个月婴儿，生后至今很少哭笑，近一周反复抽搐2次，查体：表情呆滞，四肢肌张力增高，皮肤白皙，毛发偏黄，心肺（－），尿发臭味，对诊断最有帮助的检查是：1、脑电图2、染色体分析3、血清T3、T4测定4、尿三氯化铁试验5、脑脊液检查苯丙酮尿症的临床表现下列哪项是错误的：1、智力低下2、脑电图多数异常3、血中酪氨酸增高4、黄褐色毛发5、鼠尿味样尿下列哪项叙述不符合先天愚型：1、有特殊面容2、四肢短，关节过伸3、皮肤粗糙，舌肥大4、可有通贯手5、常伴有脐疝，小阴茎

苯丙酮尿症，最突出的特点是：

1、智力低下

2、皮肤白皙

3、尿有鼠尿味

4、毛发呈黄褐色

5、癫痫发作免疫性疾病

Immunodeficiency内容免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点免疫缺陷病（PID

）（重点）原发性免疫缺陷病的诊断（重点）原发性免疫缺陷病的治疗免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应免疫基础理论免疫的本质：识别自身，排除异己

抗感染清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能免疫反应类型特异性免疫反应：

T细胞：细胞免疫

B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：单核吞噬细胞、中性粒细胞的吞噬作用补体参与免疫基础理论免疫基础理论

免疫系统的组成免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子免疫基础理论免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺

T、B淋巴细胞分化成熟的场所外周免疫器官：淋巴结、脾成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答的场所免疫细胞及发育SLSCProBCFUMØPMNPletRBCPreBPTTTHYRUMEpi.BMCD3+CD8+CD4+TH1TH2CTLIFN-γ、IL-2IL-4、5BPlasmaIgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasmaIgEIgECD19+20+免疫基础理论免疫活性分子

细胞膜分子可溶性分子趋化因子免疫基础理论免疫反应过程：抗原第一阶段抗原提呈(APC→TH)第二阶段淋巴细胞增殖(T、B)第三阶段免疫效应CTL、NK、ADCC、补体、PMN第四阶段淋巴细胞凋亡MHCIICD4TCR

CD3巨噬细胞T细胞Ag抗原提呈

免疫反应AgMØTH1CTLNKTH0

IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子

炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH3宿主免疫反应

抗原提呈淋巴细胞增殖清除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常

MφPathogen淋巴细胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTT

TTTMφPathogen异常免疫反应

免疫功能亢进：炎症性、过敏性和自身免疫性疾病免疫功能低下：免疫缺陷病和肿瘤淋巴细胞凋亡不足：淋巴系统肿瘤和自身免疫性疾病淋巴细胞凋亡过度：免疫缺陷病小儿免疫系统发育及特点单核/巨噬细胞中性粒细胞补体T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及免疫球蛋白小儿免疫系统发育及特点单核/巨噬细胞

新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、黏附、吞噬、杀菌、抗原呈递能力均较成人差。

小儿免疫系统发育及特点中性粒细胞受分娩的刺激，出生后12小时外周血中性粒细胞计数较高，72小时后渐下降，继后逐渐上升达成人水平。由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。中性粒细胞功能暂时性低下是易发生化脓性感染的原因。

补体系统母体的补体不传输给胎儿，生后3～6月达成人水平。

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子

T细胞表型和功能：绝大多数脐血T细胞为初始T细胞，辅助B细胞合成和转换免疫球蛋白、促进吞噬细胞和细胞毒性T细胞的能力差。小儿免疫系统发育及特点

TH亚群：新生儿TH2细胞功能较TH1细胞占优势，有利于避免母子免疫排斥反应。小儿免疫系统发育及特点细胞因子:

随抗原的反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。小儿免疫系统发育及特点

NK和ADCC:NK活性于生后1～5月时达成人水平，ADCC于1岁时达成人水平。小儿免疫系统发育及特点B淋巴细胞及免疫球蛋白1、

B细胞表型和功能胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞，无产生IgG和IgA的B细胞。分泌IgG的B细胞于2岁时，分泌IgA的B细胞于5岁时达成人水平。由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体。小儿免疫系统发育及特点2、

IgG：是唯一能通过胎盘的Ig类别。大量IgG通过胎盘发生在妊娠后期。新生儿自身合成的IgG比IgM慢，生后3个月血清IgG降至最低点，至10～12个月时体内IgG均为自身产生，8～10岁时达成人水平。小儿免疫系统发育及特点3、

IgM：胎儿期已能产生IgM，出生后更快，男孩于3岁时，女孩于6岁时达到成人血清水平。脐血IgM水平增高，提示宫内感染。小儿免疫系统发育及特点4、IgA：发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。分泌型IgA于新生儿期不能测出，2个月时唾液中可测到，2～4岁时达成人水平。

g/L1412108642

1.8-0.6

4812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育小结

出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。

小儿免疫系统发育及特点定义:

由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷

免疫缺陷病国际免疫协会分类1．特异性免疫缺陷病

联合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷Ｔ细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病３．补体缺陷４．吞噬功能缺陷几种常见的PID

1.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）2.选择性IgA缺乏症3.严重联合免疫缺陷病（SCID）4.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)原发性免疫缺陷病仅见男孩，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及

1.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）

IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，外周血B细胞极少或缺如。血清总Ig<2g/L。T细胞数量和功能正常。感染症状轻重不一，易发生化脓性和肠道病毒感染。母体IgG通过胎盘进入胎儿血循环，随着母体IgG逐渐减少，4～12个月后开始出现感染症状。治疗：免疫球蛋白替代疗法。预后：治疗早，预后好，治疗晚，可在幼儿期死亡。与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别：

前者总Ig小于2～2.5g/l,IgG小于1g/l,IgM和IgA微量或测不出；后者总Ig不低于3g/l,IgG不低于2g/l,生后18～30个月时自然恢复正常。

患儿可无症状，或伴随反复慢性呼吸道感染，IgA小于0.05g/L，甚至完全测不出。IgM和IgG正常或升高。治疗上禁忌输含IgA的新鲜血和免疫球蛋白制剂。主要治疗伴发病。预后主要取决于伴发病，一部分可自然痊愈，一部分可无异常表现。选择性IgA缺乏症严重联合免疫缺陷病（SCID）发病早，病情重，常于1~2岁内死亡1、T细胞缺陷，B细胞正常2、T和B细胞均缺如1、T细胞缺陷，B细胞正常生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。

2、T和B细胞均缺如

RAG-1/-2缺陷：外周血T和B细胞计数均明显下降。腺苷脱氨酶缺陷：抑制T和B细胞增殖和分化。网状发育不良：外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少

胸腺发育不全(DiGeorge综合征)可引起心脏畸形。面部异常、胸腺发育不良，颚裂和不易纠正的低钙抽搐。

20％的病例出现T细胞功能异常。T细胞减少，Ig正常。胸腺发育不全(DiGeorge综合征)化验：低钙，高磷，甲状旁腺素下降。X线：无胸腺影。治疗：骨髓移植，胸腺移植，对症治疗。预后：先心病严重程度是判定预后的重要指标。胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全原发性免疫缺陷病-临床表现共同临床表现

反复感染自身免疫疾病易患肿瘤反复感染-是最常见的表现特点:

反复严重持久不常见和致病力低的细菌为感染原。

原发性免疫缺陷病-临床表现1、感染发生的年龄

40％的病例起病于1岁以内，另40％1～5岁，15％6～16岁，仅5％发病于成人。

T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久，以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6～12个月才发生感染。2、感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见3、病原体抗体缺陷——G+菌化脓性感染

T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

4、感染过程

常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，抑菌剂疗效更差，必需使用杀菌剂，剂量偏大，疗程较长才有一定疗效。原发性免疫缺陷病-临床表现

自身免疫性疾病溶血性