胰腺癌常用化疗方案及其副作用

胰腺癌惯用化疗方案及其副作用化疗是改善胰腺癌治疗现状的最大功臣胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年升高的趋势。据统计我国胰腺癌发病率位列全部恶性肿瘤中排第9位，而有关死亡率位居恶性肿瘤的第6位。近年来随着外科手术技术的进步和新的抗肿瘤药品的不停涌现，诸多恶性肿瘤的治疗效果有了突飞猛进的提高，然而，令人遗憾的是在胰腺癌领域仍然没有突破性进展。即使胰腺癌外科手术治疗的安全性得到了明显提高，但术后长久生存状况的改善仍不抱负。胰腺癌患者一旦确诊，总体5年生存率仅为8%左右。对于能够获得根治性手术切除的病人来说，其5年生存率约为20%~25%，中位生存期约为2年左右。相对来说，早期（肿瘤直径不大于2cm且没有淋巴结转移）胰腺癌患者的治疗效果更为抱负，根治术后5年生存率有望达成40%左右。而对于无法进行根治切除的晚期胰腺癌患者来说，如果不加治疗或者治疗效果不好（如对化疗无反映），则中位生存期仅为6-9个月，5年生存率为0%。需要强调的是，上述根治术后的生存率，是在根治性手术治疗的基础上联合了术后辅助化疗的成果，大量的临床研究数据显示，胰腺癌患者如果手术治疗后不进行辅助化疗，其生存获益将大打折扣。另首先，对于无法行根治手术的晚期胰腺癌患者，化疗也是现在最为重要的治疗手段之一，研究表明，接受化疗的晚期胰腺癌患者中位生存期明显延长，固然具体生存时间获益因人而异。因此，能够说化疗的进步是近年来胰腺癌治疗效果获得提高的最大功臣。化疗的原理与要点：联合化疗、化疗周期与疗程尽管现在胰腺癌还没有特效的靶向治疗药品问世，然而近年来在胰腺癌的化疗领域仍获得了一定的进展。顾名思义，化疗及化学药品治疗，即运用化学药品的毒性作用杀死体内增殖活跃的肿瘤细胞。不同的化疗药品杀死不同肿瘤细胞的机理和效果并不相似，并且这种“毒性”作用是非选择性的，也就是说化疗药品在杀死肿瘤细胞的同时，也会对机体正常的细胞造成伤害，特别是机体里那些增殖活跃的细胞，如骨髓的造血细胞、消化道粘膜细胞等。另首先，由于化疗药品在体内的代谢过程需要通过肝脏或者肾脏，因此也会对这些器官造成一定的负担甚至损伤。这就是化疗药品的毒副作用，重要体现在骨髓克制、消化道反映、肝损伤、神经毒性和肾毒性等方面。全部的化疗药品均存在不同程度的毒副作用，因此人体根本无法耐受足以杀死全部肿瘤细胞的化疗剂量，这种“伤敌一千，自损八百”的治疗模式，决定了单一的化疗药品无法完毕彻底消亡肿瘤细胞的任务。为此，学者们想到了应用不同的化疗药品进行组合治疗，特别是将含有不同杀伤机制、不同代谢途径和不同毒副反映的化疗药品组合应用，既增加了对肿瘤细胞的杀伤作用，还能够减少单一用药的剂量从而减少毒副反映，这是就联合化疗，是现在肿瘤化学治疗的最重要的模式。化学治疗的另一种要点是化疗周期和疗程绝大多数化疗药品对增殖活跃的肿瘤细胞更为敏感，但是狡猾的肿瘤细胞也有自己的求生方法，即体内始终会有小部分肿瘤细胞解决“休眠”状态，而化疗药品对于这些休眠中的细胞是没有杀伤作用的，等到体内的化疗药品被代谢出去的时候，这些原本休眠的肿瘤细胞又会进入增殖活跃的状态，此时必须再进行一轮化学药品治疗，才干将这一批进入增殖状态的肿瘤细胞杀死，也就是下一周期的化疗。不同的化疗药品杀死肿瘤细胞的机制和毒性反映不同，因此开始新一轮化疗的时间也不相似，这就是不同化疗方案的化疗周期和给药方案会有差别的因素，也是为什么应当尽量按化疗周期坚持用药的因素。因此，每个化疗周期化学药品都会极力将处在增殖状态的肿瘤细胞杀死，而对处在休眠状态的肿瘤细胞则“无能为力”。然而，随着化疗周期的增加，被迫进入“增殖活跃”状态而被杀死的肿瘤细胞越来越多，理论上来说，通过8-12个化疗周期，即6个月左右的时间，体内全部的肿瘤细胞都将被去除，这就是化疗疗程。可见，术后尽早开始化疗、坚持按化疗周期准时用药、尽量坚持完毕6个月左右（8-12个周期）的化疗疗程，才干达成最佳治疗效果。胰腺癌惯用化疗药品和重要副作用胰腺癌的化学治疗，大致经历了3个段：（1）1997年以前，只有氟尿嘧啶（5-FU）一种化疗药品应用于胰腺癌的治疗，且疗效并不抱负；（2）1997年人们发现吉西他滨为对于胰腺癌的疗效优于氟尿嘧啶，从此吉西他滨单药成为治疗胰腺癌的首选药品（也是唯一的药品）；（3）近十年来，替吉奥胶囊（相称于一种口服的氟尿嘧啶，但疗效更加好）、白蛋白结合型紫杉醇等新型化疗药品不停问世，为胰腺癌的联合化疗方案提供了更多选择，同时，某些传统化疗药品的组合也被临床实验证明能够明显提高胰腺癌治疗效果。现在，临床上应用于胰腺癌治疗的化疗药品重要有：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、奥沙利铂、伊利替康、替吉奥胶囊等药品。下面分别对这些化疗药品的常见毒副反映和注意事项做一简朴介绍。1.吉西他滨吉西他滨：即择菲、健泽或其它产品。重要的毒副反映是骨髓克制，即血白细胞（WBC）减少，特别是中性粒细胞减少，或者血小板减少、红细胞减少等。因此应用此药的患者在每次进行化疗前和治疗后，都必须注意血象变化，根据骨髓克制程度，及时进行对症支持治疗：轻度骨髓克制可通过口服升高白细胞或血小板的药品；中、重度骨髓克制者需注射升白针或刺激血小板产生的针剂；必要时应将化疗时间推迟或调节剂量。白细胞减少的患者应注意少参加聚会、出门带口罩、注意保暖和饮食卫生等，以避免细胞或病毒感染；血小板减少的患者则应避免磕碰伤或食用坚硬食物，以避免意外出血。红细胞减少即贫血，需注意增加营养，可补充含铁食物或补铁药品，同时观察与否有便血、黑便等出血现象。需要注意的是，化疗药品造成的骨髓克制，多于用药后2天左右开始，可能持续至2周左右，因此如果用药前即存在骨髓克制体现，用药后2-3天应复查血常规，并定时监测，即使成果正常，也需要在用药后1周、2周或下次用药前及时复查，以及时发现并解决严重的骨髓克制。如果发现3度以上严重的骨髓克制则需根据状况及时治疗并监测，必要时调节用药剂量和时间。固然，如果化疗过程中并无严重骨髓克制，则不必频繁验血。吉西他滨的其它常见副作用涉及胃肠道反映（恶心和呕吐、腹泻等）、疲乏、肝功效异常、皮疹，等等。这些副反映多可通过对症解决或休息得到缓和。2.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇：现在市场上有多家公司生产，进口与国产都有，成分与疗效并无明显差别。白蛋白结合型紫杉醇与传统的紫杉醇药品并不相似，不管药品机理、适应证、用药办法和毒副反映同，均不能和传统紫杉醇药品混为一谈。白蛋白结合型紫杉醇人化疗反映相对轻微，重要是骨髓克制，多为白细胞（中性粒细胞）减少，普通可耐受。其它副作用涉及感觉神经毒性（即手指麻木）、胃肠道反映（恶心和呕吐为主）、疲乏、肝功效异常，等等。这些副反映多可通过对症解决或休息得到缓和。需要注意的是，胰腺癌应用白蛋白结合型紫杉醇时多与其它化疗药品联合使用，最常见是联合吉西他滨或者替吉奥胶囊等，因此其耐受性还取决于联合用药方案，特别与吉西他滨联合方案，骨髓克制的副作用更为明显。3.奥沙利铂奥沙利铂：即乐沙定、艾恒或其它产品。该药用于胰腺癌患者多是与氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊利替康联合应用（即FOLFIRINOX方案），或与吉西他滨联合用药。因此，即使其单药的毒副作用并不十分明显，在联合用药时的副反映则不容无视。奥沙利铂最常见的毒副作用是胃肠道反映，以恶性、呕吐为主，也可体现为腹泻。恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反映普通在用药2~3天内明显，后来会逐步减轻，但每次化疗过程中可能都会出现，普通可用抗呕吐药品(如甲氧氯普胺、昂丹司琼、格拉司琼或其它减轻胃肠道反映的药品等)控制。另一常见副作用是神经毒性，即用药后患者会出现手足发麻，特别是接触冷水或受凉刺激时更为明显。奥沙利铂的神经毒性副作用是剂量累积性的，且会持续很长时间，即这种感觉异常会在整个化疗期间持续存在，并随着用药总量的增加而加重，且持续至停止化疗后一段时间（普通几个月）才会慢慢恢复。尽管口服弥可保等营养神经的药品可能减轻其神经毒性，但总体而言并无明显特效的治疗办法，重要通过减少接触冷空气、冷水等刺激达成减轻症状的目的，并且由于其剂量依赖性，造成奥沙利铂的总用药量受到限制，普通通过10-12个周期的化疗，奥沙利铂的神经毒性作用就会达成极限量，因此必须停止用药。另外，奥沙利铂骨髓克制的副反映也较常见，多呈剂量依赖性，即可通过减量或对症解决得到缓和。其它副作用涉及疲乏、肝功效异常、皮疹，等等。这些副反映多可通过对症解决或休息得到缓和。4.伊利替康伊利替康：即开普拓等。该药用于胰腺癌患者重要与氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂联合应用（即FOLFIRINOX方案）。伊利替康最为明显的副作用是胃肠道反映，重要是腹泻，与剂量有关，严重时可因激烈腹泻造成脱水。胃肠道反映多可通过化疗前预解决和服用止泻药品（如易蒙停等）控制。其它常见副作用有骨髓克制、疲乏、肝功效异常等等。5.替吉奥胶囊替吉奥胶囊：即爱斯万、维康达等。为口服氟尿嘧啶类药品复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。其简朴的作用原理为：药品达成肿瘤内部之后，运用肿瘤细胞产生的一种酶类，将前体药品代谢生成氟尿嘧啶药品，发挥抗肿瘤作用，因此与传统氟尿嘧啶相比，替吉奥胶囊的抗肿瘤活性更强、副作用更轻微。重要副作用涉及剂量限制性骨髓克制、肝功效异常、胃肠道反映、疲乏等。多可通过对症解决或减量等得到缓和。胰腺癌惯用化疗方案及临床选择上述化疗药品应用于胰腺癌的治疗，可构成不同的联合或单药化疗方案，临床上需根据疾病状况、病人身体状态、副反映程度等因素，选择应用不同的化疗方案。从治疗效果来看，现在的临床研究的成果认为：疗效最佳的化疗方案是FOLFIRINOX方案（即氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊利替康联合应用），另首先为白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的方案（AG方案），然后可能为白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊（AS）方案，再次为国内应用较多的吉西他滨联合替吉奥胶囊（GS）方案，以及吉西他滨单药或替吉奥胶囊单药的方案。固然，化疗疗效好的同时必然意味着副作用更大，上述化疗方案按照副反映从大到小的次序排列：FOLFIRINOX方案→AG方案→吉西他滨联合替吉奥胶囊（GS）方案→白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊（AS）方案→吉西他滨单药方案→替吉奥胶囊单药方案。综合上述疗效与副作用等因素，国外对于中晚期无法手术切除的胰腺癌患者，多倡导使用FOLFIRINOX方案或AG方案联合化疗，术后辅助化疗方案则推荐FOLFIRINOX方案或吉西他滨单药（或联合卡培他滨）方案化疗。考虑到FOLFIRINOX方案或AG方案联合化疗的副作用较大，患者往往难以耐受等问题，我们在临床实践中仅对少数相对年轻、身体状极好的晚期胰腺癌患者尝试使用上述方案，而对于多数无法手术切除的中晚期胰腺癌（或者无法耐受FOLFIRINOX方案或AG方案）的患者，则更多采用白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊（AS）方案或吉西他滨联合替吉奥胶囊（GS）方案化疗，而根治术后辅助化疗方案则多采用吉西他滨联合替吉奥胶囊（GS）方案，吉西他滨单药方案重要用于无法耐受联合化疗的患者,替吉奥胶囊单药的方案则重要用于少数需长久维持化疗的患者，或身体状态较差无法耐受其它化疗方案者。归纳总结不同化疗方案都有其固定的周期，药品剂量需要根