不同剂量氨茶碱和肾上腺素在大鼠气滞致心脏停搏模型中的疗效比较

不同剂量氨茶碱和肾上腺素在大鼠气滞致心脏停搏模型中的疗效比较

肾上腺是一种高质量的康复药物，但心肺恢复的成功率很低（0%10%）。心跳呈缓慢节律者(过缓-停搏现象)预后更差,院内存活率只为0%~3%。研究发现在心肌缺血和缺氧时腺苷大量释放,后者可降低起搏细胞的功能,减慢心率,抑制房室传导,扩张血管,显著增加电除颤的阈值,还有拮抗儿茶酚胺的兴奋作用。故推测拮抗腺苷的药物氨茶碱可能有助于心跳骤停的治疗。国内外相继报道了氨茶碱在心肺复苏中的应用,但是氨茶碱的不同剂量对复苏疗效的影响尚不明确。本研究试图比较不同剂量氨茶碱和肾上腺素在心肺复苏中的疗效。1材料和方法1.1人工呼吸器麻醉药物速眠新(又名846合剂)由长春农牧大学兽医研究所提供;氨茶碱注射液10ml(0.25g,大同市惠达药业有限公司生产)加入15ml生理盐水,配制后浓度为10mg/ml;肾上腺素注射液1ml(1mg,北京市永康药业有限公司生产)加入50ml生理盐水配制后浓度为0.02mg/ml;江湾Ⅰ型微型人工呼吸器由第二军医大学教材处提供;另备有HPPagerWriter100心电图机和多导心电监护仪(HEWLETTPACKARDModel54s)。1.2大鼠血压检测SD大鼠(300±20)g48只,解放军总医院实验动物中心提供,雌雄各半,随机分为氨茶碱组和肾上腺素组,每组24只大鼠。大鼠麻醉用速眠新1.0ml/kg肌肉注射,心电监护标准肢体导联监测心电图。气管插管,分离右颈动脉,接肝素导管,采血1.5ml查动脉血气。接多导心电监护仪监测血压。右腹股沟区暴露股静脉,用套管针作静脉穿刺以备给药。必要时生理盐水3ml/h静脉滴注,使平均压大于80mmHg。接呼吸机,稳定10min,呼气末夹闭气管插管8min。开始心肺复苏,氨茶碱组予氨茶碱10mg/kg;肾上腺素组予肾上腺素0.02mg/kg。呼吸机机械通气(100%氧气),通气频率80次/min,潮气量为6ml/kg。人工手法行胸外心脏按压,频率为180~220/min(按压10次,通气4次),按压深度为大鼠胸廓前后径1/3。无效时重复上述剂量给药,最多给药3次。连续监测并记录心电图、颈动脉血压。15min无效放弃复苏,自主循环恢复的大鼠监护至1h。尸检观察心脏的硬度。1.3持续时间及自主循环恢复心脏停搏:颈动脉血压消失或QRS波<40次/min;心电活动恢复:QRS波≥100次/min,持续时间超过1min;自主循环恢复:血压≥15mmHg(1mmHg=0.133kPa),持续时间超过1min。心脏的硬度分为三级(每级各记1分):一级为嘴唇的硬度,二级为鼻尖的硬度,三级为额头的硬度。1.4统计分析本组资料采用(x¯±s)(x¯±s)表示,采用Stata4.0软件进行统计分析。计数资料的比较采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验,计量资料的比较采用Studentt检验或Anova方差分析。P<0.05为差异有显著性。2结果两组的一般情况(体重、心率、收缩压、舒张压、氧分压、二氧化碳分压、pH值、心脏停搏时间)差异无显著性意义,见表1。2.1自我循环恢复率心电活动恢复率氨茶碱组为75.0%(18/24);肾上腺素组为62.5%(15/24);两组间差异无显著性,P=0.350。自主循环恢复率氨茶碱组为50.0%(12/24);肾上腺素组为54.2%(13/24);两组间差异无显著性,P>0.05。2.2不同剂量组心电活动恢复情况随着氨茶碱剂量的增加,心电活动恢复率逐渐增加,3倍剂量组(30mg/kg)显著高于单倍剂量组(10mg/kg),P<0.05;自主循环恢复率也逐渐增加,3倍剂量组(30mg/kg)显著高于单倍剂量组,P>0.05。随着肾上腺素剂量的增加,心电活动恢复率逐渐增加,但差异无显著性,P>0.05;自主循环恢复率也逐渐增加,3倍剂量组显著高于单倍剂量组,P>0.05。氨茶碱和肾上腺素在各剂量组复苏疗效相比,差异无显著性,见表2。2.3单倍剂量设计3倍剂量的肾上腺素组心脏硬度显著高于3倍剂量的氨茶碱组,P<0.05,也显著高于单倍剂量的肾上腺素组,P<0.05。两因素方差分析结果示心脏硬度与药物和给药次数均有关:肾上腺素组显著高于氨茶碱组,P<0.05。重复给药心脏硬度评分显著高于单次给药,P<0.05。见表3。3抗肾上腺素能激活剂单次注射以减少冠心病排汗本组研究结果提示:(1)肾上腺素与氨茶碱在大鼠窒息致心脏停搏模型中都有助于心电活动的恢复和自主循环的恢复,两者疗效无显著差异;(2)氨茶碱和肾上腺素的复苏疗效均与剂量有关;(3)肾上腺素较氨茶碱易于导致“石头心”的发生,且与剂量正相关。这对临床心肺复苏方法的改进和进一步提高复苏成功率有一定的指导意义。有充足的证据表明内源性腺苷在缺血引起的缓慢性心脏停搏发病中起重要作用。内源性腺苷作用于至少两个明确的细胞表面受体:A1受体和A2a受体。A1受体主要存在心肌细胞,A2a受体存在于内皮细胞和血管平滑肌。腺苷A1受体经Gi蛋白(抑制型G蛋白)作用于效应单位-离子通道和腺苷酸环化酶。其心脏效应分为两型:cAMP非依赖型(直接效应)和cAMP依赖型(非直接效应或抗肾上腺素能效应)。Gi蛋白刺激非时间依赖性的钾内流,使心房肌细胞超极化,缩短心房肌动作电位的时程,抑制窦房结细胞4相舒张期自动除极,减少房室结细胞动作电位超射,减慢房室传导。除了直接效应外,腺苷拮抗交感神经递质去甲肾上腺素和肾上腺素对内向钙离子流(ICa)和一过性内向电流(ITI)的刺激作用。A1受体激活使心率减慢(负性变时效应),减慢和阻滞房室结传导(负性变传导效应),拮抗肾上腺素能激活剂对心脏的刺激效应(变力性和抗肾上腺素能效应)。腺苷在正常生理状态下保护心脏对于缺血的损伤,但在缺血或低氧环境中,内源性腺苷释放增多,可引起缓慢性心脏停搏。腺苷的电生理作用可被甲基黄嘌呤完全抑制,氨茶碱则为非特异性竞争性腺苷抑制剂。Viskin等首先报道了氨茶碱用来治疗心脏停搏的患者。Mader等报道氨茶碱在心脏停搏治疗中的随机对照研究。其后国内外许多学者对氨茶碱在心脏停搏治疗中的作用也进行了大量研究。上述研究都是在肾上腺素无效的基础上使用标准剂量的氨茶碱,故在复苏早期单独应用氨茶碱的作用尚不明确。本组动物实验提示氨茶碱在心脏停搏早期治疗中可能有助心电活动和自主循环的恢复。氨茶碱是非特异性竞争性腺苷抑制剂,在血管内主要作为选择性的A1受体拮抗剂。氨茶碱拮抗腺苷的需要剂量相当低,完全拮抗A1受体的理论剂量是5~7mg/kg。故在复苏中多采用氨茶碱0.25g(5mg/kg)单次注射。孟庆义等报道心脏骤停后肾上腺素无效的病例给予静脉注射氨茶碱,随着氨茶碱剂量的递增,心脏停搏患者中出现心律反应者比例逐渐增加。这组临床研究氨茶碱剂量高于国外Mader等的报道,效果也更优。说明氨茶碱0.25g单次注射无效后,重复注射还可有效。本组动物实验也提示氨茶碱的复苏疗效与剂量有关,重复给药可提高复苏成功率。可能原因是心脏组织较长时间处于逐渐升高浓度的受体拮抗剂中,A1受体上调,以及外周静脉给药,到达心脏等靶器官药物浓度较低。目前,心肺复苏的一线药