抑郁症病理生理学研究进展

抑郁症病理生理学研究进展

抑郁是一种综合性疾病，具有高发病率、高复发率和高负担率。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第2大疾病。1抑郁症患者功能损害机制抑郁症的可能病理机制有:①脑内神经递质和神经内分泌功能的改变:如5-羟色胺(5-HT)和/或去甲肾上腺素(NE)不足,长期的神经递质的异常,引发受体功能产生适应性改变,或受体数量和密度的改变,并累及受体信号转导功能甚至基因过程。②下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴负反馈失调:海马神经元的皮质酮受体可负反馈调节HPA轴功能,某些应激状态下,如卒中后,皮质酮受体功能受损后,HPA轴变成脱抑制状态,皮质酮升高,5-HT合成减少,5-HT神经功能降低。③神经免疫异常:研究表明,抑郁症患者存在细胞因子(CK)介导的免疫功能异常。提示抑郁症的发病可能与白介素-1,6,8(IL-1,6,8)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等细胞因子有关。④P11蛋白:抑郁症患者表现出羟色胺信号异常,SvenningssonP等研究发现,P11蛋白可调整5-HT1B受体的功能,从而减轻抑郁症。⑤细胞分子机制:信号转导水平上,环磷酸腺苷与蛋白激酶A(AC-PKA)与磷酯酶C与蛋白激酶C(PLC-PKC)信号转导平衡失调。另外,P物质(SP)、神经激肽Y和促肾上腺皮质激素释放因子等和同型半胱氨酸也与抑郁症的发生机制有关。2抗抑郁药药物常用抗抑郁药有以下几类:①单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidaseinhibitor,MAOI)、②三环类抗抑郁药(tricyclicantidepresant,TCA)、③选择性5-HT再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)、④可逆性选择性单胺氧化酶抑制剂(reversiblemonoamineoxidaseinhibitor,RIMA)、⑤5-HT与NE再摄取抑制剂(serotoninnoradrenalinereuptakeinhibitor,SNRI)、⑥NE与多巴胺再摄取抑制剂(noradrenalinedopaminereuptakeinhibitor,NDRI)、⑦选择性NE再摄取抑制剂(selectivenoradrenalinereuptakeinhibitor,SNRI)、⑧NE能与特异性5-HT抗抑郁药(noradrenergicspecificserotonergicantidepresants,NSSA)、⑨5-HT受体拮抗剂与5-HT再摄取抑制剂(serotoninreceptorantagonistandreuptakeinhibitor,SARI)等。2.1rrama算法MAOI是最早发现的抗抑郁药,主要代表药有:异丙肼、苯乙肼、环丙肼等。目前只有苯乙肼和异卡波肼尚用于临床,多用于恐惧症。RIMA代表药物有吗氯贝胺(moclobemide),其对精神运动性迟滞的抑郁患者适用,对用TCA无效的抑郁症、非典型性抑郁症和伴焦虑的老年患者也有疗效,也能改善睡眠质量。日剂量为100～600mg,呈良好的量效关系。较MAOI,用RIMA替换其他抗抑郁药治疗,无需间隔清洗期,停药24h内,MAOI功能活性完全恢复。不良反应主要有头痛、失眠、体位性低血压等。2.2压力和焦虑的作用,刑满释放后起疗效较好TCA属第1代单胺再摄取抑制剂,疗效明显优于MAOI。代表药物有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多虑平。丙咪嗪和氯米帕明类似,抗抑郁作用强,镇静作用弱,不适于伴焦虑的抑郁,适于行为、思维均较迟钝的抑郁症患者;而阿米替林和多虑平相似,可改善睡眠,消除焦虑,适于伴焦虑的抑郁患者;但前者作用强,后者作用缓和。TCA起效慢,一般1～2周开始起效,2～3周疗效达最佳。不良反应主要有抗胆碱作用(如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等),最严重的是心脏毒性,老年患者易发生体位性低血压、心律失常、房室传导阻滞、心力衰竭、心肌梗塞等。2.3治疗老年抑郁症和体疾病SSRI适用于各种类型抑郁症,口服吸收良好,生物利用度较高。较其他抗抑郁药,避免了心脏毒性和体位性低血压等,耐受性较好,患者依从性更佳。较常见不良反应有头痛、头晕、失眠、恶心、便秘、震颤、口干、性功能下降、运动障碍,表现为肌张力障碍、运动不能等,严重的可出现中枢五羟色胺综合征(serotoninsyndrome),尤其应避免与MAOI合用;MAOI停用2周后,才能换用SSRI。用法每日1次。目前成为许多国家的一线抗抑郁药,但价格较昂贵。代表药物如下。氟西汀(fluoxetine,商品名:百忧解)口服后6～8h达血药峰值(Cmax)。生物利用度为70%,不受食物影响。代谢产物去甲氟西汀也有抗抑郁作用,氟西汀t1/2为2～3d,去甲氟西汀的t1/2为7～9d;肝功能损害者,其t1/2明显延长。早餐后口服20～40mg,最大日剂量为80mg。对老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁症较适宜,对伴发心血管症状的抑郁症疗效肯定,耐受性较好。氟西汀已于2003年,被FDA批准在儿童和青少年中使用,是第1种获准用于治疗儿童抑郁症的SSRI。帕罗西汀(paroxetine,商品名:赛乐特)起效快,耐受性好,口服后5h可达Cmax,t1/2约为24h,服药后7～14d达稳态血药浓度,可进入乳汁。可用于治疗各种类型的抑郁症,对严重抑郁症及其他抗抑郁药治疗无明显疗效的患者,该药仍有效。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。用法为每日晨用1次,每次20mg;2～3周后,据病情调整剂量,可以10mg递增,每日最大剂量为50mg。老年患者每日最大剂量为40mg。长期应用需逐渐减量,不宜骤停。流行病学调查表明,其有致畸风险,美国FDA对此发出警告,并要求生产商修改产品说明书。氟伏沙明(fluvoxamine,商品名:兰释)口服后2～8h达Cmax,t1/2约为15～20h,用药10d达到稳态血药浓度。常规剂量为每日100mg,睡前服用。治疗各种类型的抑郁症,是SSRI中较好的抗强迫症药物,并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、身体变形障碍等。舍曲林(setraline,商品名:左洛复)口服吸收缓慢,6～8h可达Cmax,t1/2为24～26h,能改善患者的认知和注意力,尤适于女性和老年抑郁症患者。口服起始剂量为50mg·d-1;数周后,可逐渐增至200mg·d-1。当剂量超过150mg·d-1时,连续用药时间不易超过8周;获满意疗效后,减至最低有效量维持,一般为50mg·d-1。西酞普兰(citalopram,商品名:喜普妙)可用于急性发作和维持治疗,也常用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物治疗者,如中风后抑郁。口服后2～4h可达Cmax,t1/2约为33h。开始用量10mg·d-1,如有必要,1周后可加至20mg·d-1,最大剂量为60mg·d-1,早晨或晚上服用;60岁以上患者剂量减半。不良反应少,不影响心脏传导和血压,不增强乙醇导致的抑制作用。艾司西肽普兰(escitalopram)为西肽普兰的左旋对映体,其对5-HT的作用较右旋对映体强100倍,t1/2为27～32h,蛋白结合率为56%。临床试验表明,给予西肽普兰一半剂量的艾司西肽普兰(每天10～20mg),可获得与西肽普兰相同的疗效。艾司西肽普兰较西肽普兰起效快,用后仅1周即有明显疗效。2.45不良反应的治疗SNRI较SSRI作用强,可与TCA交替治疗抑郁症。代表药物有文拉法辛、度洛西汀。文拉法辛(venlafaxine,商品名:博乐欣)有SSRI及TCA、MAOI的优点。常释制剂治疗抑郁症的用法为75～225mg·d-1,最高剂量不超过375mg·d-1,一般每日2或3次。缓释制剂的用法为75～150mg·d-1,最高剂量不超过225mg·d-1,每日1次。常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍,且与剂量有关。度洛西汀(duloxetine)是有效且不良反应少的抗抑郁药,最近已由美国FDA批准用于治疗抑郁症。2.5抗抑郁作用组适用于治疗抑郁症或老年人伴有躯体疾病。代表药物有丁胺苯丙酮(bupropion,商品名:布普品),其抗抑郁作用与TCA及SSRI相当,适用于各型抑郁障碍,包括双相抑郁。丁胺苯丙酮腹腔注射的ED50为10mg·kg-1与丙咪嗪、阿米替林(ED50为10(ED50,12mg·kg-1)作用相似。不良反应有厌食、失眠、头痛震颤等,常用剂量150～450mg·d-1,分2次服,不宜睡前服药。2.6治疗老年抑郁症的药物NaRI适用于内源性抑郁症、心因性抑郁症及更年期抑郁症等,代表药物如下。马普替林(maprotiline,商品名:路滴美)常用剂量为每日75～225mg;对单项抑郁效果较好,次为双项抑郁、神经性抑郁;起效时间较TAC快,不良反应较SSRI多。米安舍林(mianserine)具有抗抑郁、镇静及抗焦虑作用。单剂量口服后3h达血药浓度峰值,平均消除半衰期为32h。初始剂量为每日30～40mg,有效剂量为每日30～90mg,睡前服用,也可分次服用。过量应用较安全。监测下,可作为治疗老年抑郁症的第一线药物。瑞波西汀(reboxetine)是第1个有效的、选择性和特异性的SNRI,不良反应发生率低。吸收2h达Cmax;如进食后服用,则达峰时间将延迟2～3h,消除半衰期为13h。其对抑郁症长期治疗较有效,复发率低,耐受性较好。较氟西汀临床疗效无显著性差异;但其在业务活动、家庭关系、财务管理、环境布置4个方面明显优于氟西汀;其不良反应总发生率与氟西汀相似;但口干、便秘、血压过低、皮肤异样感、尿失禁较氟西汀明显;恶心、呕吐、腹泻、嗜睡发生频率较氟西汀轻。用量:成人口服瑞波西汀8mg·d-1,早、晚各1次;如仅部分有效,3～4周后增至10mg·d-1;最大剂量≤12mg·d-1。老年人2mg·d-1,早、晚各1次;肝肾功能不全者应减量。2.7抗药物作用卧前服NSSA有加强NE和5-HT神经功能的双重机制,代表药为米氮平(mirtazapine,商品名:瑞美隆),其小剂量时主要为抗组胺作用(倦睡与镇静);随剂量增加,可抵消某些抗组胺作用,推荐的起始剂量为15mg·d-1,睡前服用1次,有效剂量为15～45mg·d-1,对肝、肾疾病患者,该药清除率可分别降低30%与30%～50%,对老年患者清除率亦有降低,故应减量。口服后2h达Cmax,平均t1/2为20～40h;血药浓度在服药3～4d后达到稳态。2.85抗抑郁药及药物SARI是1种5-HT增强剂,其抗抑郁作用与氟西汀相当,并在改善抑郁伴发的焦虑、失眠、性欲下降等有一定优势,也适用于抑郁维持治疗及老年抑郁,2者的日剂量均为50～300mg,分次服。代表药有曲唑酮和奈法唑酮。曲唑酮(trazodone,商品名:美素玉)抗抑郁及镇静作用明显,同时具有抗焦虑作用,对性功能影响小。其口服易吸收,Cmax约为1～2h,消除半衰期为5～9h。适于老年患者及伴有焦虑、失眠患者。常用治疗剂量为100～300mg·d-1。奈法唑酮(nefazpdone)是为改善早期抗抑郁药曲唑酮的镇静与体位性低血压而开发的一种新型抗抑郁药,该药需每日2次用药,对CYP3A3/4的抑制作用明显,引起药物相互作用的可能性大。常见的不良反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、视力模糊等。其口服后吸收快而完全,达峰时间约为1h,消除半衰期为2～4h,起始剂量为200mg·d-1,治疗剂量为300～600mg·d-1,每日2次。2.9ssri治疗重症抑郁噻奈普汀结构上属于TCA,其抗抑郁疗效与TCA和SSRI相似,安全性与耐受性优于TCA。其与氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等SSRI治疗重症抑郁的疗效相当,其同时有抗焦虑作用,可单药治疗抑郁。其口服生物利用度高,t1/2为2.5h,推荐剂量37.5mg·d-1,分3次服用;肾功能损害者及老年人应减量,建议服用25mg·d-1;对老年患者疗效较好,改善抑郁伴焦虑症状,长期服用可减少抑郁复发。2.10血脂浓中体现轻、重度抑郁症该药主要成分是金丝桃素(hyperi2cin)和贯叶金丝桃素(hyperforin)。在国外尤其是德国已应用多