亚低温技术在心肺脑复苏中的应用和疗效

亚低温技术在心肺脑复苏中的应用和疗效

20世纪60年代，rosamoff等人首次进行了小样本组的低温临床试验。早期研究采用相对深低温(30℃),由于不良反应和疗效不确定等问题,最后都被迫终止。20世纪80年代初期,动物实验发现,轻度低温(34～36℃)能够达到中度低温(27～32℃)和深低温(10～20℃)的相同效果,但严重不良反应却明显减少。这些研究结果又重新引起了人们对治疗性低温技术的重视,随着重症监护技术和表面冷却技术的不断发展,使得各种大规模低温临床试验变得可行。目前,国际上将低温分为轻度(33～35℃)、中度(28～32℃)、深度(17～27℃)和超深度(≤16℃),其中轻低和中度低温(28～35℃)统称为亚低温(mildhypothermia)。业已证实,亚低温对心、脑等重要器官有明显的保护作用,且无明显不良反应。由于28℃以下低温易引起低血压和心律失常等并发症,因此国内外多采用32～35℃的亚低温治疗各种疾病,并取得了很好的效果。现就近年来亚低温技术在心肺脑复苏中的应用和疗效做一综述。1治疗后临床效果在世界范围内,每年大约有1700万人口死于心血管病,其中相当一部分是心脏停搏所致。在发达国家,院外心脏骤停的年发生率为(36～128)/10万。遗憾的是,在心脏停搏后脑功能很少能获得完全恢复。约80%复苏成功的患者昏迷时间超过1h。在入院患者中,神经功能转归良好率为11%～18%,其他患者则在住院期间死亡或成为持续性植物状态。就复苏而言,不仅需要及时恢复心脏供血,克服复苏后的脑组织损伤也很重要。与低温状态相比,正常体温下组织抗缺氧和耐受无灌注状态的能力下降。临床和实验室研究提示,在模拟心脏停搏后大脑受累的情况下,低温治疗具有显著的保护作用。全脑缺血后,全身性体表低温显示出有效的神经保护作用。实验研究发现,快速达到目标温度比缓慢降温更有效,神经保护作用更明显。对于心脏停搏后的患者,采用血管内降温可快速到达目标温度,并且能够有效地控制温度。2复苏后疾病的脑损伤发病心脏停搏后,可选择的治疗包括胸部按压、人工呼吸、除颤和使用血管活性药物和抗心律失常药。然而,在成功恢复自主循环后损伤还在。再氧化进一步导致有害的化学级联反应,进而引起神经元迟发性死亡或凋亡。Negovsky将成功复苏后的继发性脑损害称为“复苏后疾病”,主要包括以下4种病理学机制:(1)灌注衰竭:由于血管麻痹导致多灶性无复流和短暂性全脑充血,随后出现迟发性多灶性全脑低灌注;(2)再氧化损伤:多种不同的级联反应导致迟发性钙超载、连续性膜脂质过氧化反应、细胞坏死和(或)凋亡;(3)包括内脏缺血在内的脑外因素;(4)心脏停搏后血流停滞导致血液成分紊乱。3温度保护作用传统上认为,低温主要通过降低葡萄糖和氧耗减缓脑代谢从而起到保护作用。在诱导低温过程中,体温每下降1℃,脑代谢率就降低5%～7%。然而,低温保护作用不能仅用代谢变化来解释。虽然代谢率下降可能起一定作用,但还存在其他更重要的机制。近年来,有许多研究对神经元和脑细胞在缺血再灌注过程中发生的破坏性进程进行了探讨,而低温在损伤后数分钟至数天间的作用机制也已引起重视。3.1对肉中增长剂及细胞内离子的影响缺血可引起细胞坏死或凋亡,但也可部分或完全恢复。凋亡的发生取决于许多因素,包括线粒体功能紊乱、能量代谢异常以及胱冬酶释放。许多研究表明,低温可在早期阶段阻止细胞凋亡,这种作用可通过胱冬酶拮抗剂介导;另外,低温还能减轻线粒体功能紊乱,包括抑制兴奋性神经递质释放和稳定细胞内离子浓度。这些作用可延续到损伤后48h,这也能解释为何在损伤后启动低温治疗仍具有神经保护作用。3.2低温抗凝剂放射源型许多证据表明,在缺血再灌注过程中,低温能提高离子稳态,抑制脑细胞发生有害的神经兴奋性进程,其中主要的原因是影响Ca2+内流。脑组织缺血缺氧时,无氧代谢代偿激活,无机磷酸盐、乳酸盐以及H+水平升高,ATP降解,导致细胞内酸中毒,进而造成钾通道、钙通道和钠通道衰竭,细胞内Ca2+超载。由此加剧线粒体功能紊乱和各种酶的释放,诱导即早基因表达,神经元细胞膜去极化,兴奋性谷氨酸大量释放到细胞外间隙,进一步导致Ca2+内流,从而形成恶性循环,最终细胞损伤和死亡。即使谷氨酸在再灌注后不久恢复到正常水平,谷氨酸受体活性仍能被持续激活。低温可阻断如Ca2+内流、谷氨酸聚积、谷氨酸协同激活剂甘氨酸的释放等关键性破坏进程。缺血后钙通道自稳态级联反应的破坏可持续数小时至数天,也给低温治疗提供了一个重要的时间窗(缺血后48～72h)。3.3tnf-和白领介素缺血诱导细胞损伤后,可发生多种炎症和免疫反应。再灌注后,星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞释放大量肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α和白细胞介素(interleukin,IL)-1。其水平在再灌注后1h开始升高,持续5d。TNF-α和IL-1能导致脑内炎症细胞聚集、中性粒细胞表达内皮细胞黏附分子,细胞合成有毒物质,吞噬作用增强,致使细胞死亡风险不断增加和范围不断扩大。低温能阻止炎症反应和促炎因子释放。其他抗炎机制还包括阻止或减轻DNA损伤、脂质过氧化、白细胞三烯合成和NO产生等。3.4机体抗氧化机制氧自由基是细胞从损伤向死亡过渡的重要介质。自由基过多可导致脂质、蛋白质和核苷酸过氧化反应。机体本身有多种酶和非酶保护机制防止氧化损伤。缺血再灌注过程中自由基释放过量,机体抗氧化机制不足于达到其应有的功能。而低温能减少自由基的产生,使内源性保护机制充分发挥作用。3.5其他神经功能损伤缺血可引起血脑屏障破坏从而促进脑水肿形成。某些治疗性措施(如甘露醇)能加剧这种破坏作用。水肿形成在其他神经功能损伤中也起一定作用,包括心肺复苏后迅速出现的缺氧性损伤。低温具有稳定膜和血脑屏障的作用,能降低血管通透性,减轻缺血再灌注损伤后的血脑屏障破坏,从而减轻水肿形成。3.6减少对膜渗透性和细胞内酸中毒的抵抗力缺血再灌注能直接损害细胞膜的流动性和完整性,低温能减轻或逆转细胞膜的崩解,也能减轻具有破坏性作用的酸中毒等继发性事件。3.7高温、脑内温度伴随着脑神经细胞的损害,会出现这样一种现象,脑内局部区域的温度会比测得的核心温度高2～3℃。有充分的证据表明,高温能显著增加神经损害的风险和范围。与脑内温度较低区域相比,温度较高区域的损伤可能更为严重。低温麻醉可阻止或减轻脑损伤。3.8控制好再灌注过程中率在动物实验中,脑损伤最初几小时内的脑葡萄糖代谢增加,但随后就是持续几周的代谢率、线粒体氧化磷酸化和葡萄糖利用率的下降。在再灌注过程中或再灌注后,诱导低温可促进代谢率的恢复,能较好地保护高能磷酸盐,减少有毒物质的蓄积。此外,最近的大鼠实验表明,低温能降低信号转导物和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT)中的蛋白激活,从而减轻缺血再灌注损伤。4亚低温的临床应用4.1快速冷却u3000目前存在多种降温技术,但没有一种方法具有高效性。体表降温方法,包括使用冰毯、腹股沟腋下以及颈部放置冰袋、湿毛巾风扇以及冰帽等虽然简单易行,但降温速度缓慢。Bernard等的研究表明,心脏停搏后患者可以安全地快速注入大量(30mL/kg)冷却(4℃)液体(乳酸盐Linger溶液),能显著降低核心温度而不出现肺水肿等不良反应。通过腹膜和胸膜灌洗也可达到降温目的,但这种方法较少使用。最近出现了一种血管内热交换装置,能使心脏停搏后患者快速降温和维持低温状态,并能准确地控制其温度。4.2复温过程的安全控制一旦心脏停搏患者到达急诊科,应尽快对其进行降温,即使在发病8h后仍然应进行低温治疗。低温治疗需维持12～24h,目标温度为32～33℃。有充分的证据表明,快速复温会产生许多有害的效应,因此复温过程应缓慢并且在控制下逐步实现。心脏停搏后在未使用能快速诱导亚低温的血管内特殊降温装置之前,简单的静脉内冷液体注入也安全有效,不会出现严重并发症。核心温度可通过膀胱探头或肺动脉导管监测,也可通过测定鼓膜温度监测,但后者可靠性较差。患者需要进行机械通气,采用咪达唑仑和芬太尼等进行镇静和止痛,加强通气管理,避免由于侵入性手段和降温带来的应激反应。可通过神经肌肉阻滞药松弛肌肉,采用使肌肉完全松弛并能阻止寒战的最小剂量。5亚低温治疗对心脏停采血患者神经功能的影响基于亚低温在实验性心肺脑复苏中的治疗保护作用,近年来许多国家开展了30～34℃亚低温治疗心脏停搏患者的前瞻性临床研究,并且已经取得了令人满意的结果。2002年,Bernard等在一项随机对照试验中探讨了亚低温治疗在心脏停搏中的作用,将77例心肺复苏后仍然昏迷的患者随机分为亚低温组(n=43,目标温度为33℃,维持12h)和正常体温组(n=34)。结果表明,亚低温组转归良好率明显高于正常体温组(49%比26%,P=0.046);校正年龄和自主循环恢复时间等基线特征后,亚低温组转归良好的可能性为正常体温组的5.25倍(95%CI1.47～18.76,P=0.011);存活率无显著差异。因此认为,亚低温治疗能显著改善心脏停搏后昏迷患者的神经功能转归。同年在欧洲进行了一项更大规模的多中心前瞻性试验。273例心脏停搏患者随机分为低温治疗组(n=136,目标温度32～34℃,维持24h)和正常体温组(n=137)。结果表明,尽管在自主循环恢复平均8h后才到达目标温度,低温治疗组6个月时的转归良好率和病死率仍然显著优于正常体温组。在这2项研究中,亚低温治疗组均出现轻微的心脏指数下降、体循环血管阻力增加、高血糖、肺炎和败血症等并发症,但均无统计学意义。基于上述研究结果,国际复苏委员会最近提出如下建议:(1)对于院外心脏停搏后仍然昏迷的成年患者,当起始节律为心室颤动时,应降温至32～34℃,维持12～24h;(2)这种降温对其他心律或院内心脏停搏患者同样有效。Al-Senani等对13例心脏停搏复苏成功但仍处于昏迷的患者采用血管内冷却装置降温处理,目标温度为33℃,维持24h,然后进行控制性复温。30d时随访表明,5例(38%)患者临床试验转归良好,4例患者死亡,但与低温操作无关。无操作相关不良反应发生。因此认为,与历史对照组相比,对于心脏停搏后成功复苏且仍处于昏迷的患者,治疗性亚低温是安全有效的。Kliegel等对26例心脏停搏后成功复苏的患者,在使用特殊血管内冷却装置之前先通过外周静脉导管注入大量冷液体[4℃乳酸Linger溶液,(24±7)mL/kg]使其体温降至(33.8±1.1)℃。结果表明,除2例患者影像学检查发现轻度肺水肿外,无其他相关并发症。13例(50%)患者神经功能转归良好。6亚低温在心脏停博临床期间是否可提高?由于亚低温具有显著的神经保护作用,而且无严重不良反应,在许多国家的许多医院已被广泛用于心肺复苏后的患者,具有良好的推广应用前景。不过,目前仍存在一些亟待解决的问题: