天然药物结构修饰以及修饰意义的研究

天然药品构造修饰以及修饰意义的研究摘要：天然药品活性成分始终是研究领域的热点，但是许多天然药品的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。采用化学修饰的办法较好的解决了这一问题，使得许多天然药品活性成分通过构造改造含有开发成新药的可能。核心词：天然药品构造修饰；构造改造天然药品是药品的一种重要构成部分，其之因此能够治疗防止疾病重要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药品都局限于它们原有的化学构造，体现出诸多不利因素。因此，我们经常采用构造修饰的办法对天然药品构造进行改造，以达成改善其不利因素的目的。保持药品的基本构造，仅在某些功效基上作一定的化学构造变化，称为化学构造修饰[1]。本文从近年的文献中摘录了某些构造修饰的事例来阐明天然药品活性成分构造修饰办法以及修饰意义的研究进展状况。1天然药品活性成分构造修饰办法1.1磺化在天然药品构造修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反映过程。磺化反映能够在多个天然产物构造修饰中起重要作用。药品经磺化后，往往构象发生了变化，继而使得药品的活性发生变化，可能产生某些新的活性功效[2]。张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的办法增强其水溶性，成果显示槲皮素磺酸盐含有抗菌、抗DPPH的生物活性，为这类化合物开发成新药提供一定的实验根据[3]。1.2氨基酸及短肽在天然药品构造修饰中的应用在天然药品中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药品的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并减少其不良反映。黄芩素是从黄芩中提取出的含有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。但是其水溶性差的缺点克制了其临床应用。李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验成果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。1.3聚乙二醇在天然药品构造修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的含有良好水溶性和生物相容性的药品高分子载体，在药品构造上引入聚乙二醇能够改善药品的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物运用度并减少不良反映[5]。甘草次酸作为甘草的有效成分，含有抗炎症、抗病毒、抗氧化等诸多功效，但是长久服用容易引发人体甲醛固酮增多症。王军等在甘草次酸3位引入氨基酸，实验成果表明甘草次酸氨基酸衍生物提高了甘草次酸的抑菌活性[6]。1.4糖基化在天然药品构造修饰中的应用糖基化反映能够使许多化合物的理化性质与生物活性发生较大变化，增强产物的水溶性生物学活性。青蒿素是一种含有抗疟作用的活性成分，在临床上得到广泛的应用。但由于其油溶性和水溶性均较差，很难制成适宜的剂型限制了其临床应用。任彦荣将双氢青蒿素经半乳糖糖基转移酶催化制得半乳糖基化青蒿素衍生物，实验成果显示，半乳糖基化青蒿素能够明显提高其水溶性及抗肿瘤活性[7]。1.5各类取代基团在天然药品构造修饰中的应用川芎嗪化学名为四甲基吡嗪含有克制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化作用，还可增加冠脉流量，起到保护心脏的功效。魏莎对川芎嗪母核和侧链改造。实验成果表明，川芎嗪母核构造修饰后的川芎嗪1-N-氧化物和1，4-N，N-二氧化物对血小板聚集的影响明显减少而侧链取代物2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、3，5，6-三甲基吡嗪甲酸均含有与川芎嗪类似的抗血栓形成及抗血小板聚集的作用。最为值得注意的是，氘代川芎嗪（6D-TMP、12D-TMP）的生物活性较川芎嗪有明显的提高[8]。2天然药品活性成分构造修饰的意义2.1提高药品活性强度借由药品构造的修饰作用使得药品原有的活性增强。王凯等在研究孔石莼多糖及其磺化衍生物时发现孔石莼多糖和磺化孔石莼多糖在体外含有很强的结合胆固醇和胆盐的能力。对孔石莼多糖进行化学构造修饰后，它对脂肪的结合能力削弱了，但它对胆固醇和胆盐的结合能力明显增强。并且孔石莼多糖中硫酸基的含量是影响其吸取脂类和胆固醇的重要因素。磺化为提高多糖的活性，对多糖分子进行修饰和构造改造含有重要的意义[9]。2.2提高药品选择性作用通过对药品的构造改造从而使药品在特定的组织器官富集，减少其在其它部位的作用部位从而达成使药品的作用效果增强减少毒副作用的效果。香豆素是广泛存在于自然界的内酯类化合物具、抗肿瘤、抗血管硬化、抗菌、抗氧化等作用。Lee等在研究香豆素及其衍生物对人静脉内皮细胞及癌细胞的毒性时发现在4位引入氰基能够明显提高其对人静脉内皮细胞的选择性[10]。2.3改善药品的稳定性性质许多药品由于多个因素诸如易氧化分解、见光分解、贮藏的过程中不稳定等因素需要对药品的构造进行改造，如二氢杨梅素又名双氢杨梅素，含有防止酒精肝脂肪肝、克制肝细胞恶化、抗高血压、克制体外血小板聚集和体内血栓的形成以及抗肿瘤等作用。二氢杨梅素为多酚羟基双氢黄酮醇含有一定的亲水性和较弱的亲脂性，但二氢杨梅素溶液易发生氧化稳定性较差。郭清泉等选择性对二氢杨梅素B环上的3'-、4'-、5'-位连酚羟基构造和3、5、7位的构造进行修饰，进而获得改善脂溶性和水溶性增强稳定性的效果[11]。2.4改善药品溶解性性质许多药品的溶解性很低，限制了其临床应用，通过化学修饰的办法使其水溶性增强从而提高药品的运用度。姜黄的重要活性成分姜黄素为多酚类衍生物，含有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等诸多药效。但姜黄素水溶性差、口服生物运用度低及体内代谢快速等缺点致使其至今尚未开发成新药。蒋福升等通过单甲基聚乙二醇和姜黄素相连能够提高药品分子的水溶性，延长血液循环半衰期，减小毒副作用[12]。2.5改善药品药代动力学性质通过药品修饰的办法，变化药品代谢和排泄速率，延长药品的半衰期增强药品在体内停留的时间从而提高药效。白藜芦醇是某些种子植物受伤时产生的植物抗毒素。白藜芦醇有多个药理活性如抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、保护肝脏等。Zhang等研究认为，白藜芦醇的多酚性羟基是强抗氧化剂，可作为自由基去除剂和酶氧化活性克制剂。然而白藜芦醇的这种高活性也使局部外用受到限制。人们合成了白藜芦醇三磷酸盐。该化合物在皮肤组织内酶的作用下，先发生脱磷酸化作用，延缓了白藜芦醇活性的释放。它作为白藜芦醇的前药，涂布在皮肤上，在角质层和有活力的表皮内分布后，生物运用度较直接涂白藜芦醇在表皮上有所提高[13]。2.6消除或减少药品毒副作用和不良反映等鬼臼毒素又叫鬼臼素，鬼臼毒鬼臼脂素是从鬼臼类植物中分离得到的天然抗肿瘤活性成分。其与秋水仙碱有类似的抗肿瘤作用机理因此对人体有严重的毒副作用。科研工作者通过对它进行适宜的构造改造寻找低毒的衍生物。国内外研究表明许多C-4位芳氨基、烷氨基、烷硫基、酰氨基等取代的4'-去甲基鬼臼毒素的抗肿瘤活性超出依靠泊苷，有些这类衍生物已经进入临床实验阶段[14]。3展望通过以上构造修饰的办法及其修饰的目的的总结我们得知天然药品的发展前景十分广阔，潜力十分巨大。笔者实验室正在进行果糖基葛根素药理活性实验的研究，通过实验发现糖基化后的葛根素不仅水溶性得到了改善，药理活性也得到了增强。将来，就如何采用更加新颖的化学修饰办法及其药理活性的发现仍是此后发展的重要问题。参考文献：[1]尤启冬.药品化学[M].北京：化学工业出版社，.[2]黄碧云，邹巧根，相秉仁.磺化在天然产物构造修饰中的应用[J].药学进展，，31（6）：264.[3]张宇，王朝兴，沙靖全，等.磺化槲皮素金属配合物的合成、表征及抗氧化、抗菌活性研究[J].中国当代应用药学，，30（5）：469-472.[4]LiL，LiuWY，FengF，WUCy，XieN.Synthesisandinvitrocytotoxicityevaluationofbaicaleinaminoacidderivatives[J].ChineseJournalofNaturalMedicines，，11（3）：0284？0288[5]张越，徐世霞，于奕峰.PEG前药的合成研究进展[J].河北科技大学学报，，34（4）：355-364.[6]王军，胡小丽，文伟河，等.甘草次酸3未氨基酸衍生物的合成及其抑菌活性[J].应用化学，，29（8）：873-877.[7]任彦荣.青蒿素半乳糖苷对人宫颈癌HeLa细胞株的增殖克制作用[J].中成药，，34（9）：1635-1639.[8]魏莎.川芎嗪的构造修饰及作用探讨[J].当代商贸工业，，13：270-271.[9]王凯，李敏，张言捷，等.孔石莼多糖及其磺化衍生物HU体外结合脂类和胆固醇的研究[J].药学研究，，32（7）：379-383.[10]LeeS，SivakumarK，ShinWS，etal.Synthesisandantiangiogenesisactivityofcoumarinderivatives[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，，16：4596-4599.[11]郭清泉，林淑英，李大光，等.二氢杨梅素抗氧化机制探讨[J].食品科学，，20（5）：121-123.[12]蒋福升，徐秀玲，金波，等.水溶性姜黄素前药制备及其体外抗肿瘤实验研究[J].中国药学杂志，，44（19）：1492-1496.[13]ZHANGGJ，CAROLRF，RICHARDM，etal