多发性骨髓瘤诊治若干问题

多发性骨髓瘤诊治若干问题多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓中浆细胞异常增生,单克隆免疫球蛋白增高的恶性血液系统肿瘤临床特点：

发病率高：居血液系统肿瘤的第二位,3-4/10万/年

合并症多：肾功能损害、病理性骨折、贫血......

难以治愈：每年约30,000以上患者死于疾病进展、耐药和并发症多发性骨髓瘤疾病概况B细胞的发育阶段发育场所：骨髓、腔上囊（鸟类）两个阶段：

中枢免疫器官(骨髓)中的抗原非依赖期经过选择并发育成熟（75%细胞凋亡）

外周免疫器官中的抗原依赖期经抗原刺激和T细胞辅助，活化、增殖，再经滤泡DC选择，分化为抗体形成细胞(浆细胞)和记忆B细胞异常浆细胞的发生ArthurL.Shaffer,etal.Nature.2008July10;454(7201):226–231.？异常浆细胞是从淋巴细胞发育而来，停滞在浆细胞阶段而不发生凋亡。大量恶性浆细胞增生浸润骨髓和髓外组织，并产生大量单株免疫球蛋白和轻链，导致一系列临床表现，包括骨质破坏、贫血、高钙血症、反复感染、高黏滞综合征及肾功能不全等，最终形成多发性骨髓瘤（MM）。关于骨髓瘤---您知道多少？

发病情况如何？

①成年病，平均年龄：中国55岁，欧美65岁②约占所有恶性肿瘤1%，血液系统恶性肿瘤的10%

③

男性患者多于女性（2~3:1）发病率呈逐年上升趋势

☆环境等致病因素☆人类寿命的延长国家地区年发病率（每10万）中国1？美国（非裔）

（白人）

男：10.2女：6.7

男：4.7

女：3.2欧盟

5.72关于骨髓瘤---您知道多少？

骨髓瘤细胞增殖的结果是什么？①

骨破坏：持续不可解释的腰背痛伴体重减轻、骨质疏松、不明原因的骨折等②

免疫力下降：反复或持续的感染③造血功能异常：贫血、白细胞减少和/或血小板减少④

肾功能损害：出现泡沫尿，尿蛋白阳性，肾功能异常⑤

血钙升高

⑥其它：有症状的高粘滞血症、淀粉样变等多发性骨髓瘤有哪些症状？HyperCalcemia高钙血症RenelImpairment肾损伤Anemia贫血BoneDisease骨病CRAB螃蟹症状生活质量下降MRI;CT;PET细胞遗传学/FISH/FICTION血清游离轻链检测新的分子水平检测血全血细胞计数血生化（肝肾功能）ß2微球蛋白CRP;LDH血清蛋白电泳；免疫固定电泳免疫球蛋白定量轻链尿尿蛋白电泳；免疫固定电泳轻链24h尿蛋白定量骨髓穿刺/活检X线骨骼摄片多发性骨髓瘤需要做哪些检查？常规检查选择性检查实验室检查

骨骼检查

根据增多的免疫球蛋白可分为：IgGIgAIgDIgMIgE轻链型双克隆型不分泌型关于骨髓瘤---您知道多少？IgG型：易发生感染。IgA型：高血钙、高粘滞综合症和淀粉样变性发生机会较多；易造成肾功能损伤。IgD型：易转变为浆细胞白血病，髓外浆细胞瘤。轻链型：λ链型居多。不分泌型：浆细胞形态更加幼稚、骨质破坏更加突出。多发性骨髓瘤分期(Durie-Salmon分期)多发性骨髓瘤分期（国际分期体系）Ⅰ期β-2微球蛋白＜3.5㎎/L,白蛋白≥35g/L中位生存期62个月Ⅱ期不符合Ⅰ期和Ⅲ期所有患者

中位生存期45个月Ⅲ期β-2微球蛋白≥5.5mg/L中位生存期29个月ISS分期对预后意义重大修订的R-ISS国际预后分期标准MM分期分期标准I符合ISS分期Ⅰ的标准；和乳酸脱氢酶正常；和iFISH检查正常（需符合3条） II介于R-ISS的Ⅰ和Ⅲ期之间III或合并乳酸脱氢酶增高；或合并iFISH检查异常显示为高危，即染色体17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）（需符合2条） R-ISS：修订的国际预后分期；FISH：荧光原位杂交技术；iFISH：指用CD138（一种骨髓瘤细胞阳性表达的标志）磁珠筛选后的中期FISH，筛选后的FISH较普通FISH检测的阳性率高。Bence-Jones蛋白的实验室发现

自1850年英国的Macintyre首次报道了1例表现为乏力、广泛骨痛和尿频的病例,并发现该病人的尿中有大量“遇热凝固的物质”,这种物质后来被著名的病理学家BenceJones进一步证实,并命名为Bence-Jones蛋白。SantiagoRamonY.Cajal1852-1934PaulGersonUnna1850-19291890年PaulUnnaandRamonCajal发现导致多发性骨髓瘤的细胞是一种浆细胞多发性骨髓瘤的发展史关于骨髓瘤---您知道多少？骨髓瘤是一种起源于“浆细胞”的肿瘤多发性骨髓瘤是骨髓中异常浆细胞克隆性增殖的一种恶性血液病，约占所有恶性血液肿瘤的10％，平均生存期为3～4年。正常情况下，浆细胞合成人体必须的抗体--免疫球蛋白，对抗病原微生物的入侵。当这些浆细胞转变成“恶性浆细胞”时，就是“骨髓瘤细胞”，所合成的免疫球蛋白是“无功能”的（异常免疫球蛋白），称之为“M蛋白”。

关于骨髓瘤---您知道多少？为什么会得骨髓瘤？目前尚不清楚但有些危险因素需高度警惕：①化学毒素：农业化工产品（农药、化肥）石油化工产品②放射线、电离辐射③病毒：HIV病毒、肝炎病毒、疱疹病毒-8型④遗传因素：无明显的家族聚集性，少数家族有多发倾向

KyleRA,etal.NEnglJMed.2004,28;351:1860-1873.AndersonKCetal,NatRevCancer.2007,7:585-598.Kennethetal,

Lancet.

2009,374:325-339.MM主要发病机制骨髓微环境的改变意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS)（多发性骨髓瘤前期疾病）基因不稳定性正常细胞感染？炎症？多发性骨髓瘤？多发性骨髓瘤(

MM

)疾病进展AMRajan1,etal.BloodCancerJournal(2015)5,e365.MM相关基因不稳定性多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。多发性骨髓瘤治疗指征3.定义更新：超高危SMM=活动性MM不仅仅是CRAB，而是SLiMCRABS(浆细胞增多60%）Li(游离轻链比值>100)M(MRI一个以上病变）C(高钙血症）R(肾功能不全）A(贫血)B(骨病变）MGUS、SMM、MM:CRAB症状新诊断患者出现浆细胞比例>60%游离轻链比值>100MRI提示1个以上骨病变S.V.Rajkumar,etal,LancetOncol,15(2014),e538-e48.骨髓瘤治疗“最终目标”年轻患者年老患者完善的“整体治疗”提高治愈率个体化序贯治疗疾病的长期控制多发性骨髓瘤的治疗手段化疗放疗支持治疗移植维持治疗可供选用的治疗方式持续增加1950-1960sMPRAD激素1970-1980sMPRAD激素VADHDC干细胞移植1990s2000-2007MPRAD激素HDCSCT异体移植非清髓移植双膦酸盐沙利度胺MPRAD激素VADHDCSCT非清髓移植BISPH沙利度胺VELCADE姑息长期治疗治愈VAD2007

MPRAD激素HDCSCT非清髓移植BISPH沙利度胺万珂雷利度胺VAD新药雷利度胺万珂双膦酸盐双膦酸盐VADHDC干细胞移植VADHDC干细胞移植VADHDC干细胞移植26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。抑制26S蛋白酶体的活性，阻止泛素标记蛋白的降解，影响多种细胞内信号级联反应。非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。

1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15蛋白酶体抑制剂硼替佐米的作用机理XXX硼替佐米新药（免疫调节药物）沙利度胺（反应停）：沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同作用副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变、深静脉血栓雷利度胺—沙利度胺的类似物联合地塞米松作为初治方案之一治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%

毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全者慎用免疫系统的组成来那度胺的免疫调节作用ImmunomodulationAlteringcytokineproductionTcellactivationAugmentationofNKcellfunction自然杀伤细胞（NK细胞）来那度胺的免疫调节作用来那度胺能减轻骨髓瘤细胞的负荷通过激活抑癌基因来阻滞细胞周期1,2地塞米松可协同增强这一效应

通过激活caspase来诱导肿瘤细胞凋亡1-3地塞米松可协同增强caspase的激活

减少生长因子和细胞因子的产生，包括VEGF和IL-6，并抑制TNF-

，从而干扰了基质细胞的支持作用4,5

1.VerhelleD,etal.CancerRes.2007;67:746-755;2.GandhiAK,etal.CurrCancerDrugTargets.2010;10(2):155-167;3.HerrI,DebatinK-M.Blood.2001;98:2603-2614;4.KotlaV,etal.JHematolOncol.2009;2:36;5.DredgeK,etal.BrJCancer.2002;87:1166-1172;6.HideshimaT,etal.SeminOncol.2001;28:607-612;7.CorralLG,etal.JImmunol.1999;163:380-386.IL-6=白介素6;TNF-

=肿瘤坏死因子

;VEGF=血管内皮生长因子.来那度胺的抗血管新生作用Thegrowthoftheprimaryandmetastatictumorsrequiresthedevelopmentofnewbloodvessels,aprocessdescribedasangiogenesis.Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)anditsreceptorsarerequiredfortheformationofbloodvesselsduringembryonicdevelopment,woundhealing,andcarcinogenesis.LenalidomideX来那度胺影响MM微环境迄今为止发现的直接参与破骨细胞分化的两种细胞因子2006-2010 73%56%2001-2005 63%31%Median7.3yrs5YEARSURVIVALBYAGEAGE≤65YRSAGE>65YRS

Kumaretal-ASH2012(Abstract#3972)一线使用新药改善了MM患者OS

4.6yrsnotreach数据更新至2012年