国内外smbg血糖仪产品的研究进展

国内外smbg血糖仪产品的研究进展

1smbg的应用糖尿病是一种高度发病率的内脏医学疾病。根据有关资料显示，仅在我国就有3000多万糖尿病人，且以每年10%的速度增长，其患病率高达3.21%，更为严重的是糖尿病通常伴随着诸如心脑血管疾病、肾衰竭、失明等各种并发症，严重威胁人类的身体健康。通过1993年美国与加拿大所进行的“糖尿病控制与并发症试验”(DiabetesControlandComplicationsTrial,DCCT)的报告显示不论是第Ⅰ型或第Ⅱ型糖尿病，良好的血糖监控都可以减低并发症出现的机会，其中眼底疾病可以下降50%，肾脏疾病可以下降39%，神经系统病变可以下降60%，血管病变可以下降41%。因此通过SMBG来追踪、评估糖尿病的控制是很重要的。特别是SMBG可以在医院甚至家中方便、迅速的检出结果，使医师或者患者据此调整治疗方案和生活作息。然而，目前市场上所见的SMBG产品种类繁多，各个制造厂商也对其产品的性能各执一词。同时，每年都有相当数量的相关的发明专利问世，各种新的研究报道层出不穷，这也暗示着这一领域发展的迅速和竞争的激烈。本文从糖尿病的检测方法入手，在简要回顾血糖仪的发展后重点分析比较各类SMBG血糖仪产品的性能和特性，综述这一领域内的行业现状。2糖尿病的检测方法与传统的血糖计算方法的发展2.1葡萄糖2种检查医院中，糖尿病的诊断是根据空腹血清葡萄糖浓度和口服糖耐量试验（75g）的检测结果而确定的。检测血糖浓度的方法一般分为检查血清葡萄糖和全血葡萄糖2种。检查须先抽血并将全血离心以分离出血清和血球，再以已糖激酶法或葡萄糖氧化酶-过氧化物酶比色法（GOD-POD法）等生化法检查血浆中的葡萄糖浓度，手续虽较繁琐，但较准确，故大医院和大检验所多采用此法。至于全血葡萄糖检查则是在手指上刺取一滴血，滴在特殊的试纸上，再放入小型的血糖仪内得到血糖值，由于其方便相对准确，也应用广泛。但该方法需要定期与医院或检验所的数据比较以便作机器校正，以确保检查数据的正确性。2.2血糖仪的测量结果第一代血糖监测仪是有创测量仪器，其方法是指尖取血测量检验，主要以美国Lifescan公司的OneTouch和德国爱康全Accu-chekInstant为代表。经过从多年的研制，这类产品已经发展得相对成熟，无论是检测的准确性或稳定性上都基本令人满意。在不断的经过与其相应的电子测量装备配套和改进优化后，对单次测量，血糖仪所需要的样本量也更少，从30μl降到仅需要2.5μl；所需的测量时间也由80～90s降到最少10s即可。同时血糖仪的体积越来越小、重量愈来愈轻，一些卡式或笔式的仪器重量已经轻于50g，大小可放于衬衣口袋中。更加人性化的是它们的数据存储与管理系统也更完善和多样化，可以根据用户所需存储1～300次的测量结果并附有测量的时间。此外，一些附加的功能还可以给出多次测量的平均值和测量次数、显示最大值和最小值以及与大型电脑联机的功能。在临床的使用上，此类血糖仪最大的缺陷还是在于每次测量给患者带来的疼痛和一天多次测量的繁琐。此外，由于多人共用一套血糖仪而存在交叉感染的潜在危险。3smbg的应用SMBG血糖仪的发展是伴随着临床检验的实际需要而逐步成熟的。就患者而言，他们需要一种方便快捷的血糖监测方式记录每天的血糖变化；就医师而言，传统的血糖测量方式往往被患者所抵触，在精确度允许的范围内，新的检测方法的应用是必然的事情。市场上常见的SMBG产品可分为3大类，第一类是微创血糖检测仪，包括针刺式血糖检测仪和激光采血式血糖仪，其产品主要是Amira公司的AtLast血糖仪、TheraSense公司的FreeStyle血糖仪、CellRobotics公司的Lasette血糖仪；第二类是无创血糖检测仪，包括皮下组织（interstitialfluid,ISF）间液葡萄糖检测仪和光谱分析血糖仪，其主要产品是Cygnus公司的GlucoWatch和CME公司的光谱式血糖仪；第三类是连续式血糖监测仪(continuousglucosemonitoringsystem,CGMS)，主要是MiniMed公司的产品。3.1微创血糖检测3.1.1微创血糖检测结果这类产品的代表是Amira公司的AtLast血糖仪，它应用一种特制的小刀刺破皮肤用真空吸引进行取血采样，为减少疼痛，其采样位置选择在前臂或大腿处采集血样而不是在神经末梢密集的指尖处。该类产品的另一种是TheraSense公司的FreeStyle血糖仪。实验表明，用FreeStyle检测得到的血糖值与传统的指尖取血方法得到的结果相比，其相关系数（correlationcoefficient）为0.956，而与YSI(YellowSpringsInstrument）血糖分析仪相比照其相关系数为0.992。另有文献证实FreeStyle血糖仪比ONETOUCHUltra血糖仪的可信度更高，同一实验中用Clark误差表格统计，由FreeStyle血糖仪测得的结果落在A、B、C、DZone的数据分别是93%、5%、0.5%、0.5%，而由ONETOUCHUltra血糖仪测得的结果落在A、B、C、DZone的数据分别是81%、15%、3%、2%。虽然这类血糖仪测量结果较为准确，但这种微创血糖检测仪仍然会给患者带来刺痛感，而且会在采集处的皮肤表面留下疤痕。此外由于其采血器比较难于清洁消毒，所以相对更适合个人使用。3.1.2激光强度的设定CellRobotics公司制造的Lasette血糖仪，使用2.94μm波长的YAG激光取代传统的针头采血，因为没有针头的接触，可以减少交互感染的发生，疼痛较轻且没有采血后留存的酸痛感，皮肤上的伤口较小、愈合较快。为了适应不同的皮肤状况，它有16种不同激光强度的设定，但若操作技术不当，则可能会因激光强度太弱而采不到血，或因强度太强而导致伤口加深。该产品在1999年已经获得美国药物及食品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的批准，凭医师处方可以购买，提供于5岁以上的人群使用。有实验证明，使用激光采血和传统的针刺式采血测量血糖浓度，在置信因子α=0.05的水平下可认为其没有区别。3.2无创血糖检测3.2.1血糖检测方法由于侵袭性的采血方式会造成疼痛，因而降低病人检测血糖的意愿，所以许多专家积极投入无痛检验方式的研发。对于皮下组织液的葡萄糖含量的测量是一种理想的无创血糖测量方法。自从1995年Tamada报告利用低电流经由皮肤所测得葡萄糖值与血糖值有很高的相关性后，这种测定方法便开始得到了广泛的研究。它的原理是当低电流的能量通过皮肤时，皮下的盐分会被吸出，而Cl-与Na+分别向正、负电极移动时，会携带出水与葡萄糖，利用这种反向离子分析法所测得的皮下组织液葡萄糖浓度与血糖浓度一样，能够反复、连续的检验。1997年Bantle等人比较17位Ⅰ型糖尿病患者前臂的皮下组织液、毛细血管血液及静脉血浆葡萄糖值，其相关系数为0.95，绝对差(absolutedifference)为21mg/dl，显示出皮下组织液葡萄糖浓度的检验极具发展潜力。目前利用ISF葡萄糖浓度检测的方法所存在的最大问题之一是延时性问题。如果延时时间确实存在的话，那么传感器所测得的结果并不是当前的血糖水平，这就失去了对于高血糖症或低血糖症的即时报警的作用。2000年Harry等人在对SpectRx公司的产品研究报告中把延时时间划分为3个部分，即生理作用下葡萄糖从血液传递到ISF中的时间；ISF从真皮层渗出到被葡萄糖传感器采集的时间；葡萄糖传感器的检测反应时间。其中生理作用的延时大约在2～5min，而后两者的延时主要与组织液的采集有关。平均的延时时间在15min之内。由于血糖仪设定每5min的显示测量值一次，因此仍能达到实时检测报警的作用。Cygnus公司制造的GlucoWatch包括Autosensor及Biographer2部分：Biographer的外型像手表可带在手腕上，Autosensor则嵌于表后直接与皮肤接触。Autosensor可再分成电极、GlucoPad及Biosensor3部份。GlucoWatch的准确度可达95%，平均绝对误差约为13%～15.6%，通过比较与OneTouch或HemoCue血糖检测仪的检测结果，其相关性在r=0.85～0.90,2个GlucoWatch间的相关性则为0.94。3.2.2光谱分析法检测血糖除了测定皮下组织液葡萄糖浓度外，利用光学照射的方式，也是一种理想的无创测量方式。第一件就美国FDA审核的就是近红外线光谱分析(Near-infraredSpectroscopy,NIR)仪。它的原理是利用波长1050～2450nm的近红外光照射穿透身体时，葡萄糖及其它成份会吸收一部份光波，光谱分析仪再根据光波被吸收的程度计算出葡萄糖值。由于近红外方法测量血糖需要时常校正，且测定易受身体因素如水分，脂肪、皮肤、肌肉、骨骼、服用之药物、血色素浓度、体温，及营养状态等而影响光波的吸收。如何分析处理人体不同的组分带来的误差干扰是限制血糖测量精度的主要因素之一，故检测结果仍然难以令人满意。这类产品中最出色的是加拿大CME公司的Telemetrix光谱式血糖仪，其大小和外形均类似于一个公文包。该公司声称其血糖仪的SEP(StandardErrorofPredication）大约在1.3mmol/L，在应用一些新技术后这一精度还可以得到进一步提高，使SEP在1.0mmol/L之内，这已经接近了一些有创式血糖仪的测量精度，但该公司也承认一个未经训练的使用者在应用中可能会使误差增大。CME公司现在正在进行利用对HbA1c的检测技术来提高血糖测量精确度的实验，以期望获得更高的精确度。这种血糖仪的不足之处是它的尺寸比较大，CME公司表示在未来会进一步使该血糖仪小型化。3.3内镜血糖监测由MiniMed公司制造的便携式CGMS已获FDA的批准用于连续的血糖测量。该仪器是在细针头的前端加上一个葡萄糖传感器，植入皮下组织，利用所含的糖氧化酶每10s测定皮下组织间液中氧的消耗量或氢氧离子的产生量，借此转换成葡萄糖值。该仪器每5min记录一次平均值，每天共计有288笔数据，每台记录器可连续存贮2周的数据。每隔3天需到医院将数据通过红外接口或RS232串口下载到普通电脑中，便可做出完整的血糖图和统计值，其可测定的范围为40～400mg/dl。CGMS的好处是不会影响生活起居，可将3天的血糖值做成一条连续变化的曲线，并在注射胰岛素、饮食、运动或其它突发事件时按钮做记录，以弥补1天4～6次血糖监测所无法检测到的高/低血糖，尤其是半夜或运动期间的低血糖及餐后的高血糖，并可一目了然的观察到黎明效应(Dawnphenomenon)或是低血糖反弹(Somogyieffect)。医生便可根据此制定相应的治疗方案。有实验证明CGMS与传统的血糖检测方法的相关系数(correlationcoefficient)为0.92，而CGMS所测的葡萄糖值平均比传统血糖监测要低5.4mg/dl。最近的报告显示，在Ⅱ型糖尿病、儿童、非高加索人、合并其它慢性疾病及初发的糖尿病族群，CGMS与传统的血糖监测获得的结果相对照有不错的相关性(r=0.90～0.91)，其中值误差（medianabsolutedifference,MAD）在12.1%～13.1%。但在孕妇则稍差(r=0.86,MAD=15.2%)，这可能是因为孕妇的血糖控制的较低所造成，并不影响临床上的应用。CGMS的缺点是不能向病人提供实时的血糖测量值，而只能提供医师事后下载的数据资料。现根据上文所述，将各个公司的血糖仪产品的性能通过表1进行比较如下。4微创式血糖仪通过对SMBG血糖仪资料的收集和整理，我们感到在这一领域内蕴藏的巨大市场潜力和产品间的激烈竞争。虽然无创血糖检验被人们给予很大