中医治疗原发性肝癌的研究进展

中医治疗原发性肝癌的研究进展

核电站肝脏（简称肝脏）是常见的临床肿瘤之一。发病率为22/10万。自上世纪90年代以来,肝癌已上升为恶性肿瘤的第2位,在城市仅次于肺癌,在农村仅次于胃癌。全球每年约有32万患者死于肝癌,我国每年约有13万患者死于该病,占全球肝癌患者死亡总数42%,肝癌起病隐匿,从1~2cm肝癌到出现临床症状,平均间隔26个月,手术切除仍然是治疗的首选方法。由于其恶性程度高,发展变化快,早期即有肝内播散,就诊时往往已进入中晚期,加之患者多合并有肝硬化,因此能获得手术治疗的病例仅占20%左右,半个世纪以来,肝癌的治疗方法虽然有了显著进步,然而,肝癌总体的相对5年生存率仍然较低,1986~1993年,美国白人为6%,黑人为4%,江苏启东80年代为2.3%,上海市1988~1991年为4.4%。近30年来中医在肝癌的临床和实验研究方面均取得了较大进展,已成为我国治疗肝癌的主要手段之一。1治有毒,则以“毒”为主肝癌属于中医“症积”范畴,对其治疗有的着眼于局部症块,以活血化瘀或清热解毒法为主,有的认为脾胃虚弱是肝癌患者的根本,在治疗上以健脾理气法为主,并均取得了一定的进展。周氏以活血化瘀法(主药:赤芍、王不留行、三棱、莪术)治疗肝癌51例,其中Ⅱ期40例,Ⅲ期11例。治后1、2、3年生存率分别为37%、14%、4%。河南医学院第一附属医院肿瘤科用清热解毒的冬凌草制剂治疗本病31例,1年生存率为12%,2年生存率为10%。于氏对1966~1975年用中西医结合治疗的668例住院患者进行分析,以同期仅作对症支持治疗的348例患者作对照,单纯中药治疗组Ⅱ期病人1年生存率36.5%,优于对照组,其中以健脾理气为主治疗的48例又优于非健脾理气为主治疗的15例。笔者从多年临床中观察到,瘀、毒、虚是肝癌的基本病机,应采用健脾理气、化瘀软坚、清热解毒的法则对其进行治疗。上腹肿块、肝区疼痛是肝癌的主要特征之一。现代舌象研究、微循环及血液流变学研究结果均提示肝癌有明显的血瘀征象。肝癌发展快,病理变化凶险,乙型和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素以及饮水污染(如微囊毒素)是肝癌的主要病因,这些都属于中医“毒”的范畴。肝癌患者特别是中晚期患者常伴发热,此乃肝癌热毒所致。肝癌病人常见纳差、腹胀、神疲、乏力、恶心、呕吐、腹泻、消瘦等症,此为脾虚伴气滞,肝木克脾土之故。瘀、毒、虚始终并存,互为因果,恶性循环,贯穿着肝癌整个病程,因此,治疗上应针对上述3个方面进行。笔者等1979~1984年以健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法(黄芪、党参、白术、沉香、柴胡、鳖甲、重楼等)治疗本病60例,其中Ⅱ期49例,Ⅲ期11例;硬化型Ⅱ期16例,Ⅲ期3例;炎症型Ⅱ1例,Ⅲ期3例。并与用化疗、放疗治疗的52例(均为Ⅱ期单纯型)作对照观察,结果治后1年生存率中药组为20%,放疗组(24例)为8.3%,化疗组(28例)无生存1年者。显示了该法延长中晚期肝癌患者生存期的作用明显优于放疗和化疗组。1987~1991年笔者等用该法系统地观察治疗了Ⅱ、Ⅲ期原发性肝癌164例,均为住院病人,结果同样表明能明显延长肝癌患者生存期,改善症状,提高生活质量,稳定瘤体,降低甲胎蛋白。治后1、2、3、4、5年生存率分别为29.3%、14.5%、8.2%、5.2%、4.3%。瘤体稳定率为78.7%,甲胎蛋白下降率28.3%。另外笔者等将61例(Ⅱ期44例,Ⅲ期17例)肝癌患者随机分为3组,采用不同治法对照研究,即健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法组(肝1号组);健脾理气、清热解毒法组(肝2号组);化瘀软坚、清热解毒法组(肝3号组)。观察3种不同方法治后半年和1年生存率,结果肝1号、2号、3号组半年生存率分别为65.7%、26.0%、46.2%;1年生存率分别为32.8%、8.7%、15.4%。笔者等对治疗肝癌的4种法则进行了实验研究,即健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法(A法),健脾理气法(B法),化瘀软坚法(C法),清热解毒法(D法)。观察4种法则对小鼠肝癌实体瘤的抑瘤率和生命延长率,结果4法抑瘤率分别为48.4%、6.9%、34.6%、16.0%;生命延长率分别为69.5%、20.0%、44.2%、50.5%。对荷肝癌小鼠的Mϕ细胞、NK细胞、LAK细胞、IFN、IL-2活性的影响为:A、B法对荷肝癌小鼠各项指标均有明显的促进作用,但A法最强。C法对NK细胞活性、IFN诱生均有抑制作用,D法对IL-2、IFN、LAK细胞均有一定的促进作用。实验结果表明A法具有良好BRM活性(对宿主免功能激活),这一活性主要来自B法,但又不完全是B法,因为对NK细胞、IFN活性的影响,C法有抑制作用,A法不但抵消了C法的抑制作用,而且作用强于B法。A法直接杀瘤作用源于其中C法部分,但又不完全是,A法的抑瘤率明显高于C法,这说明,B、C、D法的组合并非各自作用相加,而是有机结合。这一实验结果与我们的临床观察相吻合,也进一步说明了健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法的确切合肝癌的病因病机,是治疗肝癌的一种有效法则。瘀、毒、虚为肝癌的基本病机,从瘀毒与脾虚着手进行立法处方,能提高肝癌的治疗效果以达共识。李氏报道一胎甲球大于400ug/L,肝块直径为13.08cm×8.69cm的巨块型肝癌,辨证为肝郁脾虚血瘀,用黄芪、白术、枳实、鳖甲、半枝莲等15味中药进行治疗,两年后病灶消失,随访2年无复发。李氏等将经手术探查未能切除的肝癌40例,以柴胡、鳖甲、党参、白术、半枝莲等17味中药为基本方治疗,治后平均存活时间为9.95月,另设术后常规对症及化疗法治疗的20例为对照组,其治后平均存活时间为5.3月。现有研究表明,在肝癌的发生发展过程中,存在着多因素多基因的共同参与,发现肝癌细胞的恶性增殖与ras癌基因的激活及其他在细胞增殖分化信号传导通路中有关基因的异常表达有密切的关系,已有人研究中医不同的治疗法则,对实验动物肝癌组织中ras基因转录水平的影响,进一步丰富了近年中医肝癌治则的研究内容。2中药微球的应用肝癌的局部中医治疗近年发展较快,中药制剂用于肝癌介入治疗,具有抗癌、扶正、栓塞、毒副反应低等特点。肖氏用榄香烯乳肝动脉灌注治疗原发性肝癌71例,治后有效率(CR+PR)为56.3%。林氏用华蟾素与羟基喜树碱的联合治疗方案行肝动脉内灌注加栓塞治疗晚期肝癌17例中,有12例平均生存9.4个月,且无明显的骨髓造血抑制等副作用,张氏用肝复乐配合介入疗法治疗晚期肝癌9例,平均生存期13个月,AFP下降7例,9例患者中5例肝功能异常,治疗后均有好转,所有患者的临床症状均得到有效的改善。含药微球因其直径小,可栓塞至肝窦前动脉,栓塞后可使肝动脉血流减少80%以上,且缓慢释放药物,使其在靶区内维持长时间的高浓度,而药物对全身的副作用却大大减轻。目前对中药微球的制备有华蟾酥微球、羟基喜树碱微球、莪术醇微球、苦参碱微球,尚处于实验阶段,一旦成功应用临床,中药的介入治疗水平可望进一步提高。但有人认为介入治疗只适于ChildA和Okuda1期的多结节肝癌;也有不少学者认为介入治疗并不延长不能切除或晚期肝癌患者的生存期。行肝脏瘤体内注射中药制剂和外敷中药治疗也有所进展,田氏等用莪术、乳香、没药挥发油提取液制成注射剂经皮行肝脏瘤体内注射治疗26例肝癌,客观有效率(CR+PR)69%,1、2年生存率30.77%、7.6%;潘氏等用三王止痛膏(由大黄、马钱子、全蝎、蟾酥、蚤休、山慈菇、姜黄、麝香等20余味中药加工制成的外敷膏药)贴敷治疗12例肝癌疼痛患者,止痛总有效率为93.3%,止痛的平均持续时间为16.6h,能明显地减轻患者痛苦,提高生存质量。实验研究表明,该膏药具有局部麻醉镇痛、抗炎镇痛、改善肿瘤周围组织血液循环及抗肿瘤作用。有文献显示用鲜田螺10枚、鲜蚤休30g同捣如泥,作饼状,加冰片1g散于表面,敷脐部,每日1次,对肝癌腹水有逐水消胀之效。3其它中药的应用近10余年来,一些针对性较强的肝癌治疗药物相继研制出来。肝复乐是笔者根据肝癌“瘀、毒、虚”的基本病机研制的,具有健脾理气、化瘀软坚、清热解毒作用,由党参、黄芪、白术、沉香、柴胡、鳖甲、重楼等20余味中药组成的复方制剂,对改善肝癌患者临床症状,提高生活质量,稳定瘤体进一步生长,延长生存期有良好作用,且能明显提高免疫功能并有护肝、抑制乙肝病毒复制及抗肝纤维化的作用。安替可胶囊(为蟾皮、当归等提取物)、金龙胶囊(主要成分为鲜守宫、鲜金钱白花蛇等)、康莱特注射液(薏苡仁中提取的有效成分)、得力生注射液(由人参、黄芪、生斑蝥、生蟾蜍组成)、华蟾素注射液(为大中华蟾蜍提取液)等中药制剂均对肝癌患者有一定的抑瘤和提高免疫功能,改善症状的作用。这些新药的出现,无疑给广大的中西医临床工作者提供了可从选择的肝癌治疗药,在一定程度上提高了肝癌的治疗水平。其不足之处是对肝癌实体瘤的客观疗效均有待进一步提高。值得一提的是近年出现的传统中药三氧化二砷的注射剂在这方面显示了可喜的前景。上世纪70年代以来,先后发现8-溴cAMP、双丁酰cAMP、维甲酸等可使某些肿瘤细胞的一些恶性表型逆转和分化,从而为肿瘤开辟了一条诱导分化治疗的新途径,近年来,应用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病已获显著疗效,目前,恶性肿瘤的诱导分化治疗已成为肿瘤生物学、肿瘤治疗学的研究热点。肝癌实体瘤诱导的研究起步不久,但进展较快,中药白首乌有抗肿瘤作用,近年来,有些学者对其抗肿瘤成份进行了分离提取,已获得有效单体成分,实验研究表明,能明显影响肝癌细胞的生长周期,用药后其周期被阻滞于Go/G1期,显示该药的抗肿瘤作用可能与诱导细胞分化及诱导细胞分化作用有关。此项研究如能得到临床证实,近期有可能开发出对肝癌实体瘤客观疗效好,毒副作用低,具有诱导肝癌细胞分化作用的新中药制剂。4肺癌复发转移的预防与推广应用手术切除目前虽然是肝癌治疗的首选方法,但无论是大肝癌切除、小肝癌切除、复发后的再切除以及缩小后切除,切除后的复发转移仍然是影响疗效和提高生存率的重要因素。肝癌根治性切除后5年复发率为60%~70%,小肝癌也达40%~50%。因此,切除后的复发转移的防治是本世纪肝癌研究的主要方向之一。肝癌复发转移是一个多环节、多阶段的过程,其核心是肝癌细胞的侵袭性,根源是细胞克隆进化过程中遗传特性的改变。因遗传特性的改变,改变了细胞与细胞之间,细胞与细胞外基质间的粘附。肝癌细胞首先要失去粘附性才能侵犯邻近组织,才会使肝癌细胞的运动与增殖力增强,使肝癌细胞分泌诸如金属蛋白酶以降解细胞外基质,这样癌细胞才能穿过基底膜和细胞外基质进入血管,进入血管后又要能抵抗T淋巴细胞等的攻击,直到癌细胞分泌血管形成因子,使肿瘤血管形成,转移灶才能长大;机体免疫能力下降或肿瘤毛细血管的形成或肝功能受损后分泌器官特异修复生长因子的刺激等因素存在下,均可诱发休眠的肿瘤细胞增殖生长,从而导致肿瘤复发。因此,针对肝癌转移、复发的多个环节,我们可以通过改变细胞间的粘附、阻止迁移,提高机体免疫功能,阻断肿瘤血管的生成而达到抗肿瘤复发转移的目的。肝癌复发转移的病机仍然是气滞、血瘀、毒聚、正虚几方面,要预防或推迟其复发转移均应从这几个方面着手。河南省肿瘤医院肝胆外科张玲、韩风、韩有志将肝癌手术切除后病人分成两组,治疗组51例,术后第7天开始服用具有健脾理气、化瘀软坚、清热解毒的肝复乐片,连续服用6个月以上;对照组42例,术后采用常规治疗。结果术后半年复发率治疗组为0/51,对照组为3/42;术后1年复发率治疗组为3/51,对照组为13/42,说明肝复乐能降低术后复发率。养蜂人长寿早已引起国内外医学家、营养保健专家的重视,美国人贾维斯用两年多时间对养蜂人进行调查,没有1个死于癌症。近20多年来,先后发现具有活血化瘀作用的蜂毒素对多种实验性肿瘤细胞有强烈的杀伤作用,进一步发现蜂毒素在低浓度时能阻止肿瘤细胞的增生,而不抑制正常细胞的生长,能够逆转被ras基因转化的细胞。目前,小剂量蜂毒素对肝癌复发转移的研究国内有的学者正在进行之中,可望不久的将来抗肝癌复发转移的新中药制剂会应用于临床。5肺癌治疗法则对肺癌的治疗作用中医历来强调“不治已病治未病”,肝癌的预防始终是研究的重点。细胞增殖活性是癌症生物进展评价的潜在指标之一。癌细胞增殖周期可分为:DNA合成前期(G1期)、合成期(S期)、合成后期(G2期)、分裂期(M期)。在细胞周期中,从G1到S期是细胞增殖最重要的阶段,在G1后期,“限制点”(restrictionpoint)决定细胞是否增殖,一旦通过限制点进入S期,细胞就不能按自己的愿望停止增殖。限制点基本调节蛋白的活性形式是非磷酸化,一旦其磷酸化后,细胞进入S期而进行增殖。现已有人试图观察肝癌中医治疗法则对限制点的基本调节蛋白等多种基因的表达水平的影响,在分子水平上研究某一治疗法则对肝癌细胞周期G1期调节子的作用,从而为中医对肝癌的预防提供理论依据。我国肝癌患者多与肝炎病毒感染、黄曲霉毒素有关,大多数经历肝炎——肝硬化——肝癌这一发展模式,而肝硬变是肝癌发生的危险因素,故阻断肝炎向肝硬化,尤其是肝硬化向肝癌发展是预防肝癌发生的重要环节。已发现许多单味中药及复方对肝癌有一定的预防效果。主要是扶正、活血、软坚、解毒类中药,实验研究表明,汉防己甲素、桃仁提取物、冬虫夏草、丹参、栀子、茯苓、赤芍等均具有抗肝纤维化的作用。笔者等观察了50例肝硬化患者服用肝复乐片或肝复乐合剂3个月后,血清透明质酸酶(HA)、Ⅲ型胶原前肽(PⅢP)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘蛋白(LN)等肝纤维化指标均呈极显著性的