盐酸哌罗匹隆在治疗精神症方面的应用课件

盐酸哌罗匹隆河北省精神卫生中心崔利军河北省精神疾病流行病学调查显示：患病率：时点患病率5.46‰,终生患病率6.62‰城乡：城市4.40‰，农村5.61‰性别：女性6.49‰，男性4.43‰，女：男＝1.45:1

年龄：18-19岁3.29‰，20-29岁4.70‰，30-39岁6.49‰，40-49岁5.15‰，50-59岁6.47‰，60-69岁6.07‰，70岁以上2.32‰

精神分裂症的流行病学精神分裂症的流行病学1982年全国调查结果时点4.75‰，终生5.69‰；1993年全国调查结果时点5.31‰，终生6.55‰

精神分裂症的常见病症群阳性病症认知障碍国际精神分裂症研究所〔IPSS〕在9个国家和地区进行了调查，将精神分裂症的常见病症分为以下几类：敌对攻击首发精神分裂症患者病症群因子分析研究，宋建成，李献云，费立鹏，张培琰，吉中孚，中国神经精神疾病杂志2000年第5期第26卷论著与学术交流阴性病症情感病症精神分裂症的多巴胺假说黑质纹状体通路〔局部锥体外系病症〕中脑边缘通路高活性：阳性病症结节漏斗部通路〔抑制催乳素释放〕中脑皮质通路低活性：阴性病症认知损害精神分裂症的治疗历程1896年克雷丕林开创了精神分裂的研究1911年布鲁勒命名“精神分裂症〞20世纪初施奈德建立精神分裂症的一级病症分类1938年Cerletti使用胰岛素昏迷来控制病症1949年Moniz利用脑叶白质切除术，获诺贝尔奖1952年氯丙嗪被Delay等首次应用于临床1957年合成氟哌啶醇1960年氯氮平合成，但不久由于粒缺而被冷落1993年利培酮上市1996年奥氮平上市1998年奎硫平上市2001年哌罗匹隆上市2002年阿立哌唑上市精神分裂症药物的开展’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s’00-’0ECT(电休克治疗〕氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静甲硫达嗪洛沙平奋乃静氯氮平利培酮奥氮平喹硫平齐哌西酮第一代抗精神病药物第二代抗精神病药物哌罗匹隆阿立哌唑抗精神病药物开展作用机制的开展：第一代：传统〔典型〕抗精神病药物→主要阻滞DRD2受体CPZ第二代非典型：非经典抗精神病药物→阻滞5HTCZP非典型：新型〔非经典〕抗精神病药物→主要平衡阻滞DRD2、5HT受体非典型：非典型抗精神病药物→主要阻滞5HT受体奥氮平、喹硫平非典型：新型非典型抗精神病药物→调整DRD2、5HT受体，哌罗匹隆产品概况哌罗匹隆(perospirone,PER)是一类非典型抗精神病药物,20世纪80年代末由日本原研开发;于2001年在日本上市。一种能全面对抗多种精神病状的新型非典型抗精神病药哌罗匹隆是以苯并异噻唑为骨架的抗精神病药,可拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体，局部冲动5-HT1A。药代动力学

吸收：口服吸收快1.7h分布：体内分布广泛，与血浆蛋白结合率低代谢：肝脏代谢，CYP3A4，CYP2D6，CYP1A1,CYP2C8羟基哌罗匹隆D-15001老年人消除减慢，假设肝功能不全是轻度，可能不影响消除排泄：药物经多种途径排泄，代谢产物主要由尿排出，并且易于排泄哌罗匹隆作用机制选择性地拮抗D2受体、5-HT2A受体〔强5-HT2A阻断/弱D2阻断〕冲动5-HT1A受体多方面调控，形成多巴胺平衡系统更全面的治疗各种精神病病症哌罗匹隆作用机制受体脑部位亲和力（Ki，nM）D2纹状体1.4±0.23D1纹状体210±185-HT2A大脑皮质0.61±0.115-HT1A海马2.94±0.4主要对D2受体、5-HT2A受体、5-HT1A受体有较强的亲和力，是哌罗匹隆建立多巴胺平衡系统及其全面抗精神作用的根底哌罗匹隆作用机制作用部位主要作用受体相关作用中脑——边缘通路D2对抗阳性症状中脑——皮质通路5-HT2A对抗阴性症状++5-HT1A抗抑郁、改善认知+对抗阴性症状++海马↑5-HT1A抗焦虑、改善认知+改善敌对攻击黒质——纹状体通路5-HT2AEPS发生↓5-HT1AEPS发生↓

结节漏斗通路5-HT2A催乳素升高发生↓哌罗匹隆是唯一冲动5-HT1A受体并同时拮抗D2/5-HT2A受体的非典型抗精神病药物，在改善抑郁、焦虑等情感病症和改善认知功能方面有更显著的疗效,同时EPS和催乳素升高的发生率更低。作用机制哌罗匹隆对当5-HT2A受体的亲和力与利培酮相当，而与D2受体的亲和力却与利培酮有着显著差异，这也是哌罗匹隆更小引起副作用的原因SchotteA,BonaventureP,JanssenPFM,etal.Invitroreceptorbindingandinvivoreceptoroccupancyinratandguineapigbrain:risperidonecomparedwithantipsychoticshithertoused.JpnJPharmacol1995Dec;69:399-412临床疗效一项在日本进行的开放临床研究72例精神分裂症患者用治疗8周剂量从12mg/d开始，渐加至48mg/d采用BPRS评价疗效发现总有效率69%PER对阴性病症、焦虑抑郁病症、躯体化病症、阳性病症同样有效临床疗效一项以氟哌啶醇为对照的多中心双盲临床研究—治疗8周PER70例精神分裂症12-48mg/d(tid)显著进步44%总好转率71%氟哌啶醇75例精神分裂症3-12mg/d(tid)显著进步33%总好转率64%PER对阴性病症的改善优于氟哌啶醇，显进率高于氟哌啶醇哌罗匹隆的全面疗效哌罗匹隆的抗抑郁作用研究说明呱罗匹隆可通过对5-HT1A受体的作用而增加氟西汀对DA释放量影响,提示哌罗匹隆可作为对氟西汀治疗反响欠佳的抑郁症病人的增效剂。单用呱罗匹隆或氟西汀可使释放比基线水平分别增加270%和210%,然而两者合用却可使的释放比基线水平增加800%。YOSHINOT,NISLJIMAK,SHIODAK,etal.Perospirone,anovelatypicalantipsychoticdrug,potentiatesfluxetine-inducedincreaseindopaminelevelsviamultireceptoractionsintheratLett,2004,364(1):16-21哌罗匹隆的抗焦虑作用SakamotoH,MatsumotoK,OhnoY,etal.Anxiolytic-likeeffectsofperspirone,anovelserotonin-2anddopamine-2antagonist(SDA)–typeantipsychoticagent.PharmacolBiochemBhav,1998,60(4):873哌罗匹隆显示出类似于地西泮的抗焦虑作用，而氟哌啶醇那么没有。哌罗匹隆能明显改善精神病患者口头语言组织能力ArakiT,YamasueH,SumiyoshiT,KuwabaraH,SugaM,IwanamiA,KatoN,KasaiK.ProgPerospironeinthetreatmentofschizophrenia:effectonverbalmemoryorganization.

Neuro-psychopharmacolBiolPsychiatry.2006Mar;30(2):204-8.Epub2005Nov21.VFT,VerbalFluencyTask;AVLT,auditoryverballearningtest;SCR,stimuluscategoryrepetition.哌罗匹隆更好的改善认知

哌罗匹隆改善敌对攻击行为和躁动不安ShinjiS,KatsuyoshiM,KazuoM,etal.Beneficialeffectsofperospironeonaggressivebehaviorassociatedwithdementia[J].PsychiatrClinNeurosci,2006;60:106-109.Post-hoctest,*P<0.05;**P<0.01.Pairedt-test,†n.s.ATD,alzheimer-typedementia;VD,vasculardementia;MMSE,Mini-MentalStateExamination.工作开展情况哌罗匹隆更少引起EPS与氟哌啶醇相比，哌罗匹隆更少引起椎体外系副反响〔EPS〕MurasakiM,KoyamaT,MachiyamaY,etal.Clinicalevaluationofanewantipsychotic,perospironeHCl,onschizophrenia:acomparativedouble-blindstudywithhaloperidol[inJapanese].RinshoHyoka1997;24(2-3):159-205更少引起催乳素升高TOGOT,ISEKIE,SHOJIM,etal.Prolactinlevelsinschizophrenicpatientsreceivingperospironeincomparisontorisperidone[J].JPharmacolSci.2003,91(3):259-262与利培酮相比，哌罗匹隆几乎不引起催乳素升高适应症分裂情感性精神病器质性精神病精神分裂症主要不良反响锥体外系病症静坐不能震颤肌强直催乳素升高总体说来传统抗精神病药常见的锥体外系病症和催乳素升高的副反响在盐酸哌罗匹隆的临床治疗中发生率相对较低而且程度轻微如出现不良反响，根据需要，进行减量、停药及对症治疗严重不良反响恶性综合征迟发性运动障碍(发生率极低,缺乏0.1-5%)规格与用法用量规格：4mg用法用量饭后口服；成人初始剂量：每次4mg,每天3次，依反响逐渐增加剂量；维持量每日12～48mg,分3次于饭后服用。根据年龄和病症适当增减剂量，每日最大用量不得超过48mg。用药禁忌

昏迷状态的患者禁用〔本品可能会加重昏睡状态〕；受巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈影响的患者禁用〔本品可增强中枢神经系统抑制作用〕；对本品的成份有过敏史的患者禁用；正在接受肾上腺素治疗的患者禁用〔本品可逆转肾上腺素的作用，引起血压下降〕。严重不良反响恶性综合征〔缺乏0.1％—5％〕迟发性运动障碍(缺乏0.1-5%)本卷须知以下情况慎用：肝、肾损伤患者；患有心血管疾病、低血压或疑心患有这些疾病的患者〔可能出现一过性低血压〕；帕金森氏症患者〔可能会加重锥体外系病症〕；癫痫等痉挛性疾病患者或有既往病史患者〔可能会降低痉挛阈值〕；伴有脱水、营养不良状态等的身体疲弱患者〔易引起恶性综合症〕；有既往自杀企图和自杀念头的患者〔可能会使病症恶化〕；其他本卷须知与药物相互作用等详见药品说明书哌罗匹隆的全面疗效建立多巴胺平衡系统同时对抗阴性病症和阳性病症有效改善认知缺陷较少或不会引起催乳素升高较少或不会引起锥体外系病症有效改善敌对攻击有效改善抑郁、焦虑全面改善多种精神病病症优异的平安性国内临床研究结果参与机构：四川华西医院等主要研究者：孙学礼教授试验目的：探讨盐酸哌啰匹隆片治疗精神分裂症的疗效及平安性试验方法：多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照入选标准：年龄18-65岁的住院病人符合CCMD-Ш精神分裂症和分裂样精神障碍的临床诊断标准。PANSS总分≥60〔1-7分制〕受试人数：实验设组及对照组，各120例，方案共入组240例，实际入组232例，脱落病例22例，脱落率为9.5%，剔除病例10例，剔除率4.3%盐酸哌啰匹隆Ⅱ期临床研究

〔四川华西医院、湘雅二院等临床中心〕两组受试者均无统计学差异哌啰匹隆组（n=108）利培酮组（n=110）精神分裂症诊断类型偏执型（%）44（40.7%）46（41.8%）青春型（%）3（2.8%）4（3.6%）单纯型（%）5（4.6%）8（7.3%）未分型（%）46（42.6%）39（35.5%）分裂样精神病（%）8（7.4%）10（9.1）其他型2（1.9%）3（2.7%）重性精神病家族史无89（82.4%）96（87.3%）一级亲属12（11.1%）5（4.6%）其他亲属7（6.5%）9（8.2）试验前疾病构成比组别未评正常边缘性精神病轻度有病中度有病明显有病严重有病极度严重哌啰匹隆组1（0.9%）001（0.9%）15（13.9%）28（25.9%）61（56.5%）2（1.9%）利培酮组0002（1.8%）18（16.4%）34（30.9%）52（47.3%）4（3.6%）两组间试验前疾病严重度构成的差异无统计学意义合并用药情况试验期间清洗期间随访2~6期间5080.6%79.1%55.6%44.5%69.4%68.2%%哌啰匹隆组利培酮组P>0.1各期间合并用药情况的差异无统计学差异常用合并用药清单药物名称使用原因备注安坦锥体外系反应对抗药物不良作用安定/氯硝安定催眠，急性期控制兴奋改善睡眠肝太乐常规保肝药阿普唑仑催眠劳拉西泮改善焦虑情绪，镇静催眠佳乐定辅助睡眠心得安减慢心率水合氯醛失眠5%GS+V佳林针补充维生素因住院病人及家属要求输液各种维生素输液补充维生素因住院病人及家属要求输液极化液输液组饮食差，补充维生素因住院病人及家属要求输液受试药物：盐酸哌啰匹隆片，规格4mg/片对照药物：利培酮片，规格1mg/片疗程：7周给药方法及疗程清洗期剂量递增期剂量调整期剂量维持期减量期为期3~7d第1w第2w第3w第4w第5~6w第7w盐酸哌啰匹隆安慰剂0.5片*2次递增到1片*3次/天P1：1+2+2/天P2：2+2+2/天P1：2+2+3/天P2：2+3+3/天P3：3+3+3/天P1：3+3+4/天P2：3+4+4/天P3：4+4+4/天维持药物治疗剂量遵医嘱利培酮安慰剂0.5片*2次递增到1+2片/天P1：2+2/天P2：2+3/天P1：2+3/天P2：3+3/天P3：3+4/天P1：3+4/天P2：4+4/天P3：4+5/天维持药物治疗剂量遵医嘱注：剂量调整期设计了不同的方案，主管医生可根据病人情况和副反响选择方案。假设第2周已经到达有效剂量，此后不再增加剂量。服用剂量范围比照低剂量中剂量高剂量哌啰匹隆组12~48mg25%29%46%利培酮组3~9mg2.9%50.5%46.6%数据显示，两组治疗剂量范围相当疗效评定指标主要疗效指标：PANSS〔阳性和阴性综合征评定量表〕总分变化，以减分率表示次要治疗指标阳性总分下降值和阴性总分下降值的变化按CGI-S标准评定疾病严重度变化按CGI-I标准评定疾病总的进步的变化平安性评估指标：观察记录生命体征情况和总的不良事件频数和发生率；检查血常规、血液生化学、尿常规、心电图病症改善

PANSS总积分比较

哌啰匹隆组利培酮组中心例数均数标准差例数均数标准差四川大学华西医院（01）1848.016.51745.015.5湘雅二院精神所（02）1747.512.41947.614.5昆明医学院一附院（03）