业务学习嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤概述嗜铬细胞瘤来源于嗜铬细胞（chromaffincell）。胚胎期，嗜铬细胞的分布与身体的交感神经节有关。随着胚胎的发育成熟，绝大部分嗜铬细胞发生退化，其残存部分形成肾上腺髓质。因此绝大部分嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质。肾上腺外的嗜铬细胞瘤可发生于自颈动脉体至盆腔的任何部位，但重要见于脊柱旁交感神经节（以纵隔后为主）和腹重要见于分叉处的主动脉旁器（Zuckerkandlorgan）。恶性嗜铬细胞瘤占嗜铬细胞瘤的10%。可发生任何年纪组，最佳发于30-50岁。小朋友较少见。病因嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性；肾上腺外的瘤重要位于腹膜外、腹主动脉旁（占10%～15%），少数位于肾门、肝门、膀胱、直肠后等特殊部位。多良性，恶性者占10%。与大部分肿瘤同样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清晰。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。有报道在多发性内分泌腺瘤病（MEN-2A，MEN-2B）中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，也有人发现以上两者都有10号染色体REI原癌基因的种系（germ-line）突变，MEN2A体现为RET10号外显子的突变，此突变能够编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关。从而造成易动人群发病。vonHippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤，基因损害存在于3p25～26的VHL基因（又称肿瘤克制基因），突变多个多样，3个外显子（1，2，3号外显子）均可发生突变，可体现为无义突变、错义突变、移码突变或缺失突变等，嗜铬细胞瘤与其错义突变有关；当基因发生突变时，细胞生长失去控制而形成肿瘤。VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病状况，而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤（Ⅰ型和Ⅱ型）中，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变。此基因也是一种肿瘤克制基因，其失去体现后，可造成嗜铬细胞瘤及其它肿瘤的发生。[2]病理变化嗜铬细胞瘤90%以上为良性肿瘤。肿瘤切而呈棕黄色，血管丰富，间质极少，常有出血。肿瘤细胞较大，为不规则多角形，胞浆中颗粒较多；细胞可被铬盐染色，因此称为嗜铬为细胞瘤。据统计，80%～90%嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质嗜铬质细胞，其中90%左右为单侧单个病变。多发肿瘤，涉及发生于双侧肾上腺者，约占105。来源肾上腺以外的嗜铬细胞瘤约占10%；国内此项统计成果稍高某些。恶性嗜铬细胞瘤约占5%～10%，可造成淋巴结、肝、骨、肺等转移。少数嗜铬细胞瘤可同时有多发性皮下神经纤维瘤，其中大概25%与Hippel-Lindau综合征联锁。嗜铬细胞瘤也是Ⅱ型多发性内分泌肿瘤（MENⅡ）的重要病变。MENⅡ发病呈家族性，属常染色体显性遗传，约占嗜铬细胞瘤发病的5%～10%；对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者，特别应当警惕MENⅡ的存在。嗜铬细胞瘤能自主分泌儿茶酚胺，涉及肾上腺素、去甲肾上腺素以及多巴胺。肾上腺素和去甲肾上腺素能作用于肾上腺素能受体，如α和β受体，影响对应的组织器官，引发一系列临床体现。嗜铬细胞瘤患者的全部病理生理基础，均与肿瘤的这一分泌功效有直接的关系。临床体现嗜铬细胞瘤多见于青壮年，高发年纪为30～50岁，患者性别间无明显差别。1.心血管系统体现由于大量的儿茶酚胺间歇地进入血液循环，使血管收缩，末梢阻力增加，心率加紧，心排出量增加，造成血压阵发性争骤升高，收缩压可达26.6kPA(200mmHg)以上，舒张压也明显升高。发作时可伴有心悸、气短、胸部压抑、头痛、面色苍白、大量出汗、视力含糊等，严重者可出现脑溢血或肺水肿等高血压危象。发作缓和后患者极度疲劳、衰弱，可出现面部等皮肤潮红。发作可由体位忽然变化，情绪激动、激烈运动、咳嗽及大小便等活动引发。发作频率及持续时间个体差别较大，并不与肿瘤的大小呈正有关。有的患者可体现为持续性高血压。据报道，约90%的小朋友患者体现为持续性高血压，成人也有50%左右体现为持续性高血压。不同之外在于有肾上腺素或去甲肾上腺素分泌过多的体现。少数患者可出现发作性低血压、休克等体现。少数患者可出现发作性低血压、休克等发现，这可能与肿瘤坏死，瘤内出血，使儿茶酚胺释放骤等停，或发生严重心脏意外等有关。出现这种状况预后常较恶劣。1958年，Szakas提出儿茶酚胺心肌病这一概念，特点是由于儿茶酚胺对心肌的直接毒性作用，使心肌肥厚、水肿、灶性出血、内膜肥厚及炎症细胞浸润等。临床体现似心肌炎，严重者可出现心力衰竭及严重心律失常。2.代谢紊乱

儿茶酚胺刺激胰岛α-受体，使胰岛素分泌下降，作用于肝脏α、β受体及肌肉的β受体，使糖异生及糖原分解增加，周边组织运用糖减少，因而血糖升高或糖耐量下降。儿茶酚胺还能增进垂体TSH及ACTH的分泌增加，使甲状腺素及肾上腺皮质激素的分泌增加，造成基础代谢增高，血溏升高，脂肪分解加速，引发消瘦。少数患者可出现低血钾。3.其它体现儿茶酚胺可松弛胃肠平滑肌，使胃肠需动削弱，故可引发便秘，有时甚为顽固。胃肠小动脉的严重收缩痉挛，可使胃肠粘膜缺血，偶有坏死穿孔等症状。由于肿瘤生长对邻近器官的压迫，临床上可出现对应的体现。检查化验1、肾上腺CT扫描为首选：做CT检查时，由于体位变化或注射静脉造影剂可诱发高血压发作，应先用α-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压，并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。2、磁共振显像：可显示肿瘤与周边组织的解剖关系及构造特性，有较高的诊疗价值。3、B超：方便、易行、价低，但敏捷度不如CT和MRI，不易发现较小的肿瘤。可用作初步筛查、定位的手段。4、131Ⅰ-间碘苄胺闪烁扫描：对肾上腺外、多发或恶性转移性嗜铬细胞瘤病灶的定位有较高诊疗价值，同时含有定性和定位意义，但对低功效肿瘤的显像较差，并且受多个药品如利舍平、可卡因、三环类抗抑郁药等影响，而致假阴性，故应在检查前1周停用，并在检查前服用复方碘液保护甲状腺。近年，开始应用11碳羟基麻黄碱、奥曲肽显像或PET诊疗本病。5、肾上腺静脉插管采血测血浆CA当临床体现和生化检查均支持本病、但上述无创伤性显像检查又未能定位肿瘤时，可考虑采用。操作过程中有可能诱发高血压危象，应准备酚妥拉明以备急用。诊疗1.定性诊疗嗜铬细胞瘤的诊疗是建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上的。2.定位诊疗运用多个影像学检查可协助对嗜铬细胞瘤进行定位，来指导治疗。（1）B超能够检出肾上腺内直径>2厘米的肿瘤，普通瘤体有包膜，边沿回声增强，内部为低回声均质。如肿瘤较大，生长快时内部有出血、坏死或囊性变，超声体现为无回声区。但B超对于过小或是肾上腺外某些特殊部位的肿瘤（如颈部、胸腔内等）不能显示。（2）CT是现在首选的定位检查手段。嗜铬细胞瘤在CT上多体现为类圆形肿块，密度不均匀，出血区或钙化灶呈高密度，增强扫描时肿瘤实质明显强化，而坏死区无或略有强化。CT诊疗肾上腺内嗜铬细胞瘤的敏感性达成93%～100%，但特异性不高，只有70%。对于肾上腺外嗜铬细胞瘤，如腹腔内小而分散的肿瘤不易与肠腔的断面相分辨，因此有可能漏诊。（3）MRI在MRI的T1加权像实性肿瘤强度类似肝实质，T2加权像信号较高。坏死、囊变区在T1像呈低信号，在T2像为高信号。MRI诊疗嗜铬细胞瘤的敏感性及特异性与CT相似，其优势在于是三维成像，有助于观察肿瘤与周边器官与血管的解剖关系。（4）同位素131Ⅰ标记MIBG扫描MIBG（间碘苄胍）是去甲肾上腺素的生理类似物，可被摄取和贮存于嗜铬细胞瘤内，经同位素131Ⅰ标记后，能显示瘤体。鉴别诊疗许多疾病都有类似嗜铬细胞瘤体现，因此鉴别诊疗很重要。1.原发性高血压某些原发性高血压患者呈现高交感神经兴奋性，体现为心悸、多汗、焦虑、心输出量增加。但患者的尿儿茶酚胺是正常的。特别是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤。2.颅内疾病在颅内疾病合并有高颅压时，能够出现类似嗜铬细胞瘤的激烈头痛等症状。患者普通会有其它神经系统损害的体征来支持原发病。但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等状况。3.神经精神障碍在焦虑发作特别是伴有过分通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆。但是焦虑发作时普通血压是正常的。如果血压亦有上升，则有必要测定血、尿儿茶酚胺以助鉴别。4.癫痫癫痫发作时也类似嗜铬细胞瘤，有时血儿茶酚胺也可升高，但尿儿茶酚胺是正常的。癫痫发作前有先兆，脑电图异常，抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。5.绝经综合征处在绝经过渡期的妇女会出现多个雌激素缺少造成的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过理解月经史，进行性激素及儿茶酚胺的测定可有助于鉴别。6.其它甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常，且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。普通根据发作时心电图变化、改善心肌供血治疗有效等能够与之区别。最核心的还是尿儿茶酚胺的测定。并发症注意有无并发症的发生，如心力衰竭、心律失常、高血压脑病、肺部感染及其它异常变化。如有嗜铬细胞瘤危象发生，应立刻抽血测定尿素氮、肌酐、血糖等，避免叩压肿瘤部位。可合并下列并发症：1、心血管并发症儿茶酚胺性心脏病、心律失常、休克。2、脑血管并发症

脑卒中、临时性脑缺血发作、高血压脑病、精神失常。3、其它如糖尿病、缺血性小肠结肠炎、胆石症等。[4]治疗嗜铬细胞瘤一旦确诊并定位，应及时切除肿瘤，否则有肿瘤忽然分泌大量儿茶酚胺、引发高血压危象的潜在危险。近年来，随着生化实验及显像技术的发展，嗜铬细胞瘤的定性和定位诊疗技术大为提高，因此术手术成功率得以提高。术前应采用α受体阻滞药使血压下降，减轻心脏负荷，并使原来缩减的血管容量扩大，以确保手术的成功。[5]1.药品治疗（1）嗜铬细胞瘤的定性及定位的诊疗一旦明确，应立刻用药品控制，以防出现高血压急症。重要用药为长效α受体阻滞药，涉及酚苄明和哌唑嗪。（2）合并高血压急症时可静脉给以酚妥拉明。如疗效不好可静脉输注硝普钠。2.术前准备和药品治疗（1）α-肾上腺素能受体阻断剂①酚妥拉明：用于高血压的鉴别诊疗，治疗高血压危险发作或手术中控制血压。②酚苄明：惯用于术前准备，术前口服，直至血压靠近正常，服药过程中应严密监测卧、立位血压和心率的变化。③哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪：均为选择性突触后α1肾上腺素能受体阻滞剂。应用时易致严重的直立性低血压，故应在睡前服用，尽量卧床。④乌拉地尔（压宁定）：可阻断α1、α2受体，并可激活中枢5-羟色胺1A受体，减少延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故在降压的同时不增加心率。（2）β肾上腺素能受体阻断剂因使用α受体阻断剂后，β受体兴奋性增强而致心动过速、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加，应使用β受体阻滞剂改善症状。（3）钙通道阻断剂（CCB）CCB可用于术前联合治疗，尤合用于伴冠心病或儿茶酚胺心肌病患者，或与α、β受体阻断剂合用进行长久降压治疗。惯用硝苯地平。（4）血管紧张素转换酶克制剂（ACEI）如卡托普利。（5）血管扩张剂硝普钠是强有力的血管扩张剂，重要用于嗜铬细胞瘤患者的高血压危象发作或手术中血压持续升高者。严密监测血压，调节药品剂量，以防血压骤然下降，并监测氰化物的血药浓度。（6）儿茶酚胺合成克制剂α-甲基对位酪氨酸为酪氨酸羟化酶的竞争性克制剂，阻断儿茶酚胺合成。根据血压及血、尿儿茶酚胺水平调节剂量，可逐步增加。常见的副作用有嗜睡、抑郁、消化道症状、锥体外系症状如帕金森病等。减量或停药后上述症状可很快消失。3.131Ⅰ-MIBG治疗重要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤。4.嗜铬细胞瘤所致高血压危象的治疗应首先抬高床头，立刻静脉注射酚妥拉明。亲密观察血压，当血压降至160/100mmHg左右时，停止注射。继之缓慢滴注。5.术后解决在肿瘤切除后，患者血压很快下降。如术后仍存在持续性高血压，可能是肿瘤未切除干净或已伴有原发性高血压或肾性高血压。儿茶酚胺在手术后7～10天即可恢复正常水平。因此在术后1周时要测定儿茶酚胺或其代谢物以明确肿瘤与否完全切除。对于不能手术的患者或者恶性肿瘤扩散的患者，能够长久药品治疗。多数的肿瘤生长很慢。应用肾上腺素能受体阻滞剂以及a甲基酪氨酸长久治疗可有效克制儿茶酚胺合成。6.恶性嗜铬细胞瘤的治疗恶性嗜铬细胞瘤能够在腹膜后复发或是转移到骨、肺、