我国血友病防治现状与发展方向

我国血友病防治现状与发展方向

血液友谊病是一种遗传出血疾病。由于凝血因子（f）或（f）的突变，人体凝血因子或的水平降低或不足引起的出血。本病分为血友病A(凝血因子Ⅷ减少或缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ减少或缺乏)两种。本文拟对我国血友病防治现状进行总结,并对未来的发展方向进行探讨,希望能够为国内同道提供一些可资借鉴的经验。1血友病发病率1986—1988年由中国医学科学院血液学研究所血液病医院负责,在全国24个省市37个地区进行调查,初步查明我国血友病患病率为2.73/10万。现有资料表明血友病患病率没有地区或种族差异,目前公认的血友病患病率在10/10万～15/10万,上述数据说明我国大多数血友病患者没有得到诊断或误诊。迄今为止,我国尚未建立全国性血友病数据库。近年来,笔者在世界血友病联盟和诺和诺德血友病基金会资助下,正在与国内兄弟单位合作,推动血友病的登记注册工作。2血友病患者年龄分布情况与发达国家相比,关节和(或)肌肉出血仍然是目前困扰我国血友病患者的主要问题。我们的资料分析表明,在我院就诊患者中,随着年龄增大关节畸形的发生率逐渐增高,在年龄大于30岁的患者中,70%以上患者发生关节畸形。在年龄小于12岁的儿童血友病患者中,12.8%的患者发生关节畸形。我国由于凝血因子浓缩制剂供应不足、多数血友病患者无力支付昂贵的医疗费用,出血后常常得不到及时有效治疗,骨关节病等并发症发生率较国外明显高。作为一个群体,我国血友病患者的生活质量明显低于正常人群。此外,由于患者经常需要接受血液制品治疗,许多患者感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。据不完全统计,我国血友病患者感染人类免疫缺陷病毒者已经超过190例。3我国血友病b基因诊断随着全自动血凝仪的普及,理论上说,凝血因子定量试验已经可以在各地开展。但由于种种原因,迄今,许多省级三级甲等医院也没有开展此类试验。因此,血友病诊断目前仍然只能局限在某些大医院进行,至于能够判断血友病患者有无抗体产生的医院则更少。这也是我国血友病患病率偏低的重要原因。血友病携带者检测和产前诊断的尝试于上世纪80年代就已经在天津、北京和上海等地开展。由于中国人群中FⅨ基因多态性位点杂合率很低,且FⅨ基因相对较小,基因长度仅34kb,由8个外显子组成。因此,目前国内血友病B基因诊断多采用直接测序法。FⅧ基因长度为186kb,由26个外显子组成,直接测序进行基因诊断比较困难,因此与国外一样,国内目前多采用基因连锁分析进行间接基因诊断。所幸有两个基因突变位点可以用于血友病A直接基因诊断。与西方国家一样,我国约半数重型血友病A患者都有FⅧ内含子22倒位;最近北京朝阳医院的研究表明,135例不相关的重型血友病A患者中,FⅧ内含子1倒位的发生率为3%(4/135)。由于种种原因,目前仅有北京朝阳医院和上海瑞金医院开展血友病携带者检测和产前诊断。4是否将血友病纳入门诊特殊病范围?迄今为止,凝血因子替代治疗仍然是血友病惟一有效的治疗措施。由于条件所限,我国大多数地区血友病患者目前仍然采用新鲜冷冻血浆、冷沉淀等进行治疗,经过病毒灭活的浓缩凝血因子制剂供应明显不足。最近,基因重组凝血因子产品进入中国市场,但由于价格相对昂贵,多数血友病患者无力支付。近年来,部分省市已经将血友病纳入门诊特殊病范围,部分省市儿童患者也实行医疗保险,经过病毒灭活的FⅧ制剂在全国范围内被医疗保险覆盖。最近,个别省市将基因重组凝血因子产品也纳入医疗保险报销范围,这些无疑有利于我国血友病患者的治疗。表1列举了我们在临床实践中遵循的血友病A替代治疗原则。血友病B治疗与此不同之处在于FⅨ的半衰期为24h,每输入1U/kgFⅧ制剂可以使体内FⅧ水平升高2%,而输入1U/kgFⅨ制剂可以使体内FⅨ水平升高1%。因此,每天用药总量与血友病A患者一样,只是用药间隔为每24h1次。必须指出,在实际工作中,必须根据患者具体出血情况灵活掌握用药剂量和替代治疗需持续时间。比如,在出血后2h以内即开始替代治疗,可能只需输注1～2次;如果出血3～4h后才开始替代治疗,则可能需要治疗1周甚至更久才可能使出血完全吸收。4.1血友病患儿治疗家庭治疗在血友病治疗史中具有划时代的意义,目前在国外已广泛开展。除了有凝血因子抑制性抗体、病情不稳定或年龄小于3岁的患儿,均可采用家庭治疗。血友病患者及其家属接受有关疾病病理、生理、诊断以及治疗知识的教育,并在专业医生指导下进行注射技术培训,熟练掌握操作技术后,即可在家中进行自我注射或者给其他患者注射,以便在患者出血时能够尽早输注凝血因子,防止大血肿形成、畸形或残疾的发生。目前我国已经有部分血友病患者开展家庭治疗,其中少数患者已开始预防治疗的尝试,并取得较理想效果。4.2凝血因子的治疗目前,血友病患者手术在我国大型医院开展并无技术障碍,许多医院也相继开展了关节置换等手术。必须强调,对于血友病患者而言,不论是择期手术还是急诊手术,都应充分做好术前准备。术前必须明确诊断,检测是否存在凝血因子抑制物,并准备充足的凝血因子制剂。如果有凝血因子抑制物,原则上不宜手术。在术中和术后要有适当的监测和康复措施,以确保患者顺利康复。在临床工作中,我们坚持以下原则:血友病患者手术前给予足量替代因子(FⅧ或FⅨ)。对于大手术,术前1h应确保凝血因子水平在60%以上,术后1～3d凝血因子水平维持在50%以上,术后4～6d凝血因子水平维持在30%～50%,术后7～14d凝血因子水平维持在30%左右。对于拔牙患者,我们采取拔牙前输注1次凝血因子(使体内因子水平在50%以上),拔牙第3天再输注1次凝血因子,若创面较大者可以在拔牙后8～12h追加1次凝血因子,术后联合抗纤溶药物治疗7～10d。这样既可以节约凝血因子用量,又不影响患者伤口愈合。若术后伤口发生感染或手术范围广泛,损伤较大,则延长替代治疗时间。5临床治疗试验作为一种单基因病,血友病本身特点为转基因治疗提供了非常有利的条件:其临床表现完全因单一特异基因产物(FⅧ或FⅨ)缺乏引起,FⅧ或FⅨ以微小剂量在血浆中循环,而且血浆FⅧ或FⅨ水平不需要严格调控,其血浆水平轻度升高即可显著改善重型血友病患者出血症状。早在20世纪90年代,我国就在国际上率先开展了血友病B基因治疗临床试验。目前血友病基因治疗在病毒载体、动物模型、靶细胞选择和临床治疗试验方面取得一定进展。病毒载体系统主要包括逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)和慢病毒等;其中逆转录病毒和腺病毒是基因治疗血友病A选用的主要载体系统,而AAV由于其包装能力有限,只能容纳小于4kb的插入片段,所以一般作为血友病B基因治疗的载体系统。靶器官选择,在临床试验中多选择肌肉和肝脏,肌肉作为靶器官优点是注射方便,易重复注射,但是与肝脏作为靶器官相比较,所需注射量较大。两者哪一种是最佳靶器官尚无明确定论。目前国际上已有6个研究小组报道血友病基因治疗临床试验,并取得一定疗效。用基因重组AAV作为载体,采取肌肉注射途径,2004年我们在国内率先完成2例血友病B患者Ⅰ期临床试验,证明该方法无明显副反应,但由于注射剂量受限制,疗效并不令人满意。为改善血友病基因治疗疗效,国内兄弟单位尝试开展用慢病毒携带FⅨ感染造血干细胞进行基因治疗,也有报道用基因重组AAV作载体经结肠灌注途径治疗血友病B的实验,但都有待于进一步研究。6血友病防治的干预血友病综合防治模式是目前在欧美等发达国家开展的先进防治模式,为提高我国血友病防治水平,在世界血友病联盟(WFH)支持下,于2005年成立了中国血友病治疗中心协作网,创始单位有中国医学科学院血液病医院、北京协和医院、上海瑞金医院、广州南方医院、安徽省立医院和山东省血液中心。目前,在WFH和国内外有关基金资助下,我们正在国内推广血友病防治的先进经验。在今后工作中应该重视以下几点,以利于改善我国血友病患者生存状况,提高我国血友病防治水平:(1)利用各种途径,争取各级政府提高对