性激素治疗药物的药物化学与药效学

性激素治疗药物的药物化学与药效学

激素治疗（ht）已经使用了100多年。随着社会和科学的进步，与ht相关的新药不断被研究和开发。因此,性激素的种类、剂型、制剂,用药途径、剂量也在不断地发展。目前性激素药学已成为药学领域中最活跃的课题。比较临床常用HT途径的不同特点,旨在为临床更好地应用HT。1与药理学的概念有关激素药物的特性1.1生物利用度及血药浓度药时曲线下面积(AUC-max)指坐标轴与药-时曲线围成的面积,反映药物进入体循环的相对量。与生物利用度相关;药峰浓度(Cmax):血药浓度时间曲线上的最大血药浓度值;达峰时间(Tmax):指单次服药以后,血药浓度达到峰值的时间,此时间点血药浓度最高。1.2生物利用度是指制剂中药物吸收进入血液循环的速度和程度,包括相对和绝对生物利用度。影响因素:药物化学稳定性,药物油、水分配系数,首过效应等。1.3增加药物表面积,增加吸收速率微粉化指减少固体物料微粒平均直径的过程及技术,以增加药物表面积,增加吸收速率和吸收量;酯化:是一类有机化学反应,是醇跟羧酸或含氧无机酸生成酯和水的反应,促进药物的吸收。1.4激素药物为体激素类药物药物在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中,部分药物被代谢,使进入体循环的原形药物量减少。性激素药物为甾体激素类药物,其特点为口服溶解性及消化道吸收差,并有首过效应。采用注射给药,经皮肤给药,局部黏膜给药等方法以克服其不足。为了增加口服药的有效性,需经化学结构修饰,或通过微粉化和(或)酯化等工艺以提高药物的溶出度及吸收等问题。2经阴道用激素口服雌激素,优点是简单、方便,升高血中高密度脂蛋白(HDL-C)能力强,一般是第一选择。缺点是每次给药后血中浓度上升快,波动大,不符合生理规律,大剂量将增加肝脏负担,白蛋白增加,凝血因子增加,抗凝血因子减少,增加血栓发生的风险。雌激素注射剂型,优点是疗效确切,起效快,尤其适合于较危重患者,缺点是使用不方便,注射部位疼痛,患者顺应性不好,不适合性激素治疗等长期需要用药的疾病。经皮雌激素。种类有雌二醇凝胶、雌二醇贴剂,皮下埋植等。优点是避免肝首过效应,减少对肝脏的刺激;低剂量持续雌激素补充,以达到治疗作用,生物利用度高于口服,相对安全。与口服相比,经皮雌激素不升高HDL-C。缺点:个体间雌激素吸收差异大,雌激素的量不能随意控制,皮埋需手术,顺应性不如口服制剂。经阴道用雌激素包括E1、E2、E3及结合雌激素剂型有栓剂、片剂、霜剂及硅胶环缓释系统。该给药途径优点为女性特有的一种给药方法,避免首过效应,可持续给药,血药浓度相对稳定,全身副反应小,目前主要为泌尿生殖道局部用药,无胃肠道刺激,不用每月加孕激素,很少发生阴道流血。缺点是药物吸收不稳定,使用不方便。经阴道用雌激素,尽管剂量低,在一定剂量连续使用后,血中雌激素浓度升高并能维持一定时间,也会产生泌尿生殖道以外的效应。在临床已观察到经阴道使用雌激素产生多种全身效应,包括雌激素水平升高,缓解血管舒缩症状,有研究发现对血脂代谢和骨代谢也产生有益影响。Speroff等比较每日释放50μg或100μg的E2阴道环对全身症状和局部症状的作用,放置13周后,每周潮热的发作次数,潮热发作的严重程度,围绝经期症状评分均较安慰剂组显著降低,阴道萎缩显著改善,两个剂量组之间差异无统计学意义Buckler等比较每日释放50μgE2的阴道环与每日口服1mg17β-E2对围绝经期症状的作用,结果显示两组患者潮热盗汗的发作次数减少,焦虑抑郁和性功能失调症状均显著改善,总的围绝经期症状评分均显著降低(P>0.05),两组间差异无统计学意义,提示每日经阴道给予50μgE2与口服1mgE2缓解血管舒缩症状的效能相似,阴道给药所需剂量较口服给药大大降低。Tourgeman等比较口服和阴道相同剂量的E2,测定血清和子宫内膜中的E2浓度,结果表明阴道组血清和子宫内膜中的E2浓度显著高于口服组,血清E2浓度约高10倍,子宫内膜E2浓度约高70倍,提示阴道给予较高剂量的雌激素时,需定期加孕激素保护子宫内膜。鼻腔给药,国外研究表明,鼻内给予17-β雌二醇能明显减轻绝经期患者的症状,其疗效与口服雌二醇相似,但无肝首过效应。血雌激素波动性较口服小。目前处于开发阶段,尚未上市。3激素的给药途径及生物利用度有孕激素活性的甾体物质结构有较大差异,很难由化学结构决定生物学作用和活性。孕激素作用是使雌激素基础上的子宫内膜转换为分泌相,最终起作用的孕激素成分或孕激素活性物质,由给药的途径及时间决定。这个过程复杂表现不一,能使子宫内膜转化为分泌相的剂量称为转化剂量。临床上选择不同剂量的孕激素来抑制排卵或使内膜转化,见表1。孕激素的给药途径有口服、注射、经阴道给药。临床很少以孕激素单独用于性激素治疗。作为激素疗法使用孕激素以口服为主。口服孕激素在胃肠及肝脏被迅速破坏,生物利用度差,但经过微粒化处理后,可提高胃肠道吸收率及生物利用,饭后用药的生物利用度高于空腹。经阴道用孕激素,可避免口服制剂的肝