有机合成新技术

有机合成新技术

有机合成新技术是指在近50年来开展起来的在较广泛范围内应用的合成技术，如非传统溶剂〔水、离子液体、超临界流体、两相介质〕中的有机合成、无溶剂有机合成、固相有机合成、外场〔微波辐射、超声波〕等作用下的合成等。这些技术相对于合成某一产物所用的传统技术，具有显著的优点：即提高反响效率，节约能源，提高反响的选择性，减少副反响，改善环境，更具有实用性，是相应的经典方法的补充和开展。1.非传统溶剂中的有机合成

传统的有机合成主要在有机溶剂中进行。近30年来，有机合成反响扩展到了水、离子液体、超临界流体和两相介质等溶剂体系中，使有机合成反响向绿色化方向开展。1.1.水介质中的有机合成

水是一种廉价、平安、无污染的绿色溶剂，而有机溶剂具有易燃、易爆、易挥发、容易污染环境的缺点，因此，水介质中的有机反响是一类环境友好反响。人们早已发现许多有机反响可以在水中进行，但由于绝大局部有机物在水中溶解度小，而且许多试剂在水中不稳定，所以早期科学家对水相中的有机反响没做进一步研究。20世纪80年代初，Breslow重新研究了水介质中的有机反响，发现在水介质中因疏水效应可以大大提高反响速率。水作介质还可调控反响的pH，使用环糊精和外表活性剂等添加剂可促进反响进行。有机反响产物在水中的低溶解度又可减少产物的损失，提高反响产率。〔5〕缩合反响在水/十二烷基硫酸钠(SDS)体系中，10mol%的二苯基硼酸催化，醛和烯醇三甲基硅醚反响，高选择性地得到顺式取代的β-羟基酮(80%～94%)。在水介质中三乙基苄基氯化铵(TEBA)存在下，芳醛与4-羟基香豆素反响合成了双香豆素类衍生物。找到了一种合成该类化合物快速、方便、高效和洁净的方法。1.2.离子液体作介质的有机合成

离子液体又称室温熔融盐，室温下不发生结晶。早在1914年就首次合成了离子液体-[EtNH3][NO3]。到了20世纪80年代，Magnuson等研究了[EtNH3][NO3]作为反响溶剂的性质。其后人们合成了更多的离子液体并考查了它们作为有机溶剂的替代品在有机反响中的应用，开拓了绿色合成的新领域。离子液体根本上可以分为三类：即AlCl3型离子液体，非AlCl3型离子液体和其他特殊的离子液体。由于AlCl3型离子液体的化学稳定性和热稳定性差，我们主要介绍非AlCl3型离子液体，特别是含咪唑杂环和吡啶杂环的离子液体。1.2.1．离子液体的命名离子液体的命名，用系统命名法名称太长，所以通常用标记法。正离子的标记：N,N＇(或1,3)取代的咪唑离子记为[R1R3im]+，N-乙基-N＇-甲基咪唑阳离子记为[emim]+，如果咪唑环的2-位上还有取代基那么记为[R1R2R3im]+。吡啶环氮原子上有取代基R记为[RPy]+，一般季铵盐离子如二甲基乙基丁基铵记为[N1124]+。以咪唑和吡啶为基体的离子液体如1-丁基-3-甲基咪唑四氟化硼[bmim]+[BF4]-，1-丁基-3-甲基咪唑六氟化磷[bmim]+[PF6]-，正-丁基吡啶四氯化铝[n-bPy]+[AlCl4]-。

1.2.1．离子液体的结构及其特性常用的离子液体其结构根本上由杂环阳离子和无机阴离子所构成。含杂环阳离子咪唑和吡啶都是具有芳环性的环状结构。咪唑阳离子是咪唑环上3-位氮原子的孤对电子与H+或R+结合所形成的一种特殊季铵盐，由于有大π键，正电荷分散在整个环上，1,3-位的氮原子变为等同。环的2,4,5-位的碳原子也可以有取代基。当吡啶环上氮原子的孤对电子与H+或R+结合时，形成吡啶盐，由于存在大π键，正电荷被分散到整个环上。离子液体的阴离子主要有：BF4-，PF6-，OTf(CF3SO3-)，NTf2-[N(CF3SO2)2-]，CP3COO-，CTf3[C(CF3SO2)3]-，C3H7COO-，PO43-等。1.2.3．离子液体的制备1.2.4．离子液体在有机合成中的应用〔1〕取代反响〔2〕缩合反响Pechmann缩合Knoevenagel缩合〔3〕氧化反响和复原反响R1:烃基，氢R2:烃基，苯基〔4〕酯化反响〔5〕重排反响〔6〕Diels-Alder反响[bmim][BF4]P2O580°C2h，转化率97.2%，选择性96.8%[emim][AlCl4]1：19〔7〕加成反响1.3.超临界流体中的有机合成当一物质所处的温度和压力分别超过其临界温度〔Tc〕和临界压力〔pc〕，并且其密度接近或高于临界密度〔ρc〕时，即被认为是超临界流体〔SupercriticalFluid，SCF〕。SCF兼具气体和液体的特性，在溶解能力方面与液体相似，而其粘度和扩散系数与气体相似，其密度取决于压力，并可连续从气相值变至液相值。与有机溶剂相比，超(近)临界流体(S/NCF)作溶剂可以消除溶剂残留、有机废液及操作烦琐等诸多不利因素，还具有突变性和可调性。特别是在临界点附近，温度和压力的微小变化，会显著影响S/NCF的密度及与密度相关的物理化学性质如粘度、介电常数、扩散系数、溶解度参数等，因而可以通过控制体系的温度和压力来控制体系的溶解特性、传质和传热特性及反响特性，进而使反响和别离过程可控。此外，对于CO2等S/NCF溶剂还可以利用共溶剂来提高其溶解特性，并借之对反响和别离进行控制。1.3.1.超临界水中的有机合成P.E.Savage,

OrganicChemicalReactionsinSupercriticalWater,Chem.Rev.,1999,99(2):603–6221.3.2.超临界二氧化碳中的有机合成Phasediagramforpurecarbondioxide.

R.S.Oakes,A.A.Clifford,C.M.Rayner,Theuseofsupercriticalfluidsinsyntheticorganicchemistry,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2001,917-941

〔1〕Hydrogenation

〔2〕Hydroformylation

〔3〕Photochemicalandradicalreactions

InliquidCO2,aslightincreaseinconversionof43to44(44∶43=5.5∶1at83bar,6.8∶1at214bar).Undersupercriticalconditions,thesamepressurechangegaveamorepronouncedvariation(1.4:

1to7.0

:

1).

〔4〕Diels–Aldercycloadditionreactions

Theselectivityfor80increasesaspressure(ordensity)increasesatconstanttemperature.Atconstantpressure,theselectivitydecreaseswithtemperature.〔5〕Oxidationreactions

Thereactiongavegoodconversion(93%)andselectivityfor105(>93%)at40

°Cwithanoxygenpressureof1bar.Increasingtheoxygenpressureto10bar,increasedbothconversion(99.4%)andselectivity(96.6%).TheidenticalreactioninDMEsolutiongaveonly46%conversionalthoughadditionofHMPAincreasedthisto92%.

Epoxidationofallylicalcohol110at25

°Cgaveapoorenantioselectivity(16%ee,93%yield),howeverat0

°Cthiswasimprovedto87%ee,withaquantitativeconversionafter72hours.〔6〕PalladiummediatedcouplingreactionsAsuperioryieldofmethylcinnamate117(92%),muchmorethanreportedinconventionalsolvent.Therateofreactionisfasterthaninconventionalorganicsolvent.1.4.1.相转移催化反响原理PTC的催化反响原理1.4.两相介质中的有机合成相转移催化反响相转移催化剂〔phasetransfercatalyst，简称PTC〕是能够使一些负离子〔还有一些正离子或中性分子〕从一相转移到另一相的催化剂。相转移催化剂分三大类：〔1〕鎓盐，包括季铵盐、季磷盐、季砷盐和叔硫盐，其中季铵盐催化剂具有价格廉价，毒性小等优点，所以得到了广泛的应用；〔2〕聚醚，包括冠醚、穴醚和开链聚醚；〔3〕高分子支载相转移催化剂。1.4.2.相转移催化剂高分子载体催化剂是一种不溶性的固体催化剂，亦称为三相催化剂。用于加速水-有机两相体系反响。该催化剂的高分子局部是有机硅的聚合体或交联聚苯乙烯，功能基大致分为三类：鎓盐型、冠醚型和共溶剂型。1.4.3.相转移催化在有机合成中的应用(1)烃基化反响NaOH(2)消去反响(3)氧化复原反响相转移催化用于氧化复原反响，能够加速反响进行，增加反响的选择性，显示了一些独特的作用。常用的氧化剂和复原剂多为无机物，如KMnO4、K2Cr2O7、NaOCl、H2O2、NaBH4等。它们都是水溶性的，在有机溶剂中的溶解度很小，因此将无机氧化(复原)剂的水溶液参加有机物中进行氧化(复原)，结果一般不理想，有的甚至几乎没有反响发生。在相转移催化下，这些氧化(复原)剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化复原反响在温和条件下进行，得到高产率的产物。NaBH4(4)加成和缩合

式中R1=烷基，芳基；R2=R3=H，烷基，芳基；X=Cl,Br,I。(5)羰基化反响(6)聚合反响2.无溶剂有机合成无溶剂有机合成包括作用物在负载混合物存在下进行的反响和作用物不须负载混合物直接进行的反响。它们又称干反响。前者通常以无机固体如三氧化二铝、硅胶等为介质，只需把负载混合物于适当温度下放置，间或振动即可，操作十分简便。后者把固体作用物〔固-液作用物〕在玛瑙乳钵中研磨或在反响瓶中加热即可，操作也很方便。产物均可用溶剂萃取或用柱层析别离，后处理亦很方便。〔1〕烷基化反响456乙酰乙酸乙酯烷基化产物分布烃化试剂456收率(%)Et2SO42%96%2%76%EtBr1%97%2%53%EtI<1%97%3%52%〔2〕酰化反响〔3〕缩合反响〔4〕加成反响〔5〕氧化反响酮的Baeyer-Villiger固态氧化R1R2收率固态溶液（氯仿）p-BrPhCH364%50%PhCH2Ph97%46%PhPh85%13%Php-MePh50%12%3.固相有机合成及组合化学所谓固相有机合成〔solidphaseorganicsynthesis〕就是把底物或催化剂锚合在某种固相载体上再与其它试剂反响，生成的化合物连同载体经过滤、淋洗就可与试剂及副产物别离，这一过程可以重复屡次以制备具有多个重复单元或不同单元的复杂化合物，最后将最终产物从载体上解脱下来。固相合成所用的载体，一般是由1%~2%的二乙烯基苯和苯乙烯共聚生成的低交联聚苯乙烯树脂，在树脂的苯环上引入氯甲基、氨基、羟基等以便与底物结合。3.1.固相有机合成〔1〕多肽固相合成液相合成固相合成〔2〕固相一般有机合成高分子支载保护基高分子支载反响物2R=n-Bu,i-Bu,i-Pr,Bn,p-MeOBn,Ph,etal.总收率60%~90%3.2.组合合成法

组合化学〔CombinatorialChemistry〕就是基于一系列合成砌块〔buildingblock〕，可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库。配合高通量筛选〔highthroughputscreening，HTS〕，在同一时间内合成数目众多、用于性能评价的群集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的有机化学分子。组合合成速度的实现在于摒弃了许多在合成中被固守的规那么，即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规那么，取而代之的是使用可靠的化学反响以及简单而有效的纯化方法。在传统的化学中，化合物被单独制备，在组合化学中，起始原料范围内所有产物都有制备的潜在时机。传统化学与组合化学比照可以用以下图表示：4.外场作用下的有机合成4.1.微波辐射有机合成

微波的频率大致在300MHz-300GHz，即波长在100cm至1mm范围内的电磁波，它位于电磁波谱的红外辐射〔光波〕和无线电波之间，因而只能激发分子的转动能级跃迁。微波应用于合成化学始于1986年Gedye等对微波炉内酯化、水解、氧化和亲核取代反响以及Giguere等对微波炉内蒽和马来酸二甲酯的Diels-Alder环加成反响的研究。短短二十几年时间，微波促进反响的研究已开展成为一个引人注目的全新领域—MORE化学〔Microwave-InducedOrganicReactionEnhancementChemistry〕。微波作用下的反响速度比传统的加热方法快数倍甚至上千倍，具有操作方便、产率高及产品易纯化等优点，因此微波有机合成几乎涉及所有类型的有机化学反响。目前，微波有机合成化学的研究主要集中在三方面：第一，微波有机合成反响技术的进一步完善和新技术的建立；第二，微波在有机合成中的应用及反响规律；第三，微波化学理论的系统研究。4.1.1.微波促进化学反响机理关于微波能加速有机反响的原因，目前学术界有两种不同的学术观点：一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无速度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反响仅仅是一种加热方式，与传统的加热方式一样，对某个特定的反响而言，在反响物、催化剂、产物不变的情况下，该反响动力学不变，与加热方式无关。他们认为，微波用于化学反响的频率245MHz属于非电离辐射，在与分子的化学键发生共振时不可能引起化学键断裂，也不能使分子激发到更高的转动或振动能级，微波对化学反响的加速主要归结为对极性有机物的选择性加热，即微波的致热效应。另一种观点认为，微波对化学反响的作用是非常复杂的，一方面是反响物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章，导致熵增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，每秒变化2.45×109次，导致了熵的减小，因此微波对化学反响的机理是不能仅用微波致热效应描述的。微波除了具有热效应外，还存在一种不是由温度引起的非热效应。微