神经病理性疼痛重复经颅磁刺激治疗研究进展

神经病理性疼痛重复经颅磁刺激治疗研究进展摘要神经病理性疼痛是一类由躯体感觉神经系统（外周和中枢神经系统）损伤或疾病而产生的疼痛，临床上体现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等特性，严重影响患者及其家眷的正常生活。神经病理性疼痛的常见类型涉及三叉神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经痛、疱疹后神经痛、脊髓损伤后疼痛和脑卒中后疼痛等，减轻患者的疼痛、使之早日恢复正常生活是治疗的首要目的。本文简述重复经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛的机制以及治疗部位、方案、疗程等。ABSTRACTPathologicalpainiscausedbytheinjuryordiseaseoftheperipheralandcentralsomatosensorynervoussystem.Itsclinicalcharactersmanifestedasspontaneouspain，hyperalgesia，abnormalpain，paresthesiaandothersymptoms.Persistentneuropathicpainwillseriouslyaffecttheactivityoflifeofpatientsandtheirfamilies.Thecommontypeofneuropathicpainincludestrigeminalneuralgia，phantomlimbpain，diabeticneuropathicpain，postherpeticneuralgia，paincausedbyspinalcordinjuryandpost-strokepain.Theprimarygoalforitstreatmentistoreducethepaintoletthepatientsreturntotheirdailylife.Inthispaper，wedemonstratethemechanismofrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）forthetreatmentofpathologicalpainanditstreatmentsite，regimentandcourseoftreatment.KEYWORDSrepetitivetranscranialmagneticstimulation；neuropathicpain；neuromodulation神经病理性疼痛（neuropathicpain，NP）是一类由躯体感觉神经系统（外周和中枢神经系统）损伤或疾病而产生的疼痛，属慢性疼痛，临床上体现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等特性，严重影响患者及其家眷的正常生活[1]。NP的年发病率为0.82%[2]，常见类型涉及三叉神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经痛、疱疹后神经痛、脊髓损伤后疼痛和脑卒中后疼痛等，减轻患者疼痛、使之早日恢复正常生活是治疗的首要目的。重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）是指通过电—磁转化直接穿透颅骨而作用于大脑皮层、形成感应电流并由此调节大脑局部皮层及有关远隔部位兴奋性的一种治疗办法，其低頻治疗可减少大脑局部的兴奋性，高频治疗则可提高大脑局部的兴奋性。rTMS除能双向调节大脑局部的兴奋性外，还可改善大脑局部的循环和代谢、调节神经网络等。rTMS自1985年诞生后已逐步用于多个临床病科，涉及精神病科、神经内科、神经外科、手外科和康复医学科等患者，美国FDA还同意用于抑郁症和偏头痛治疗。随着脑科学以及神经调节技术研究的不停进一步，rTMS也被用于NP治疗且见疗效令人振奋。本文就近年来rTMS治疗NP的研究进展作一概要介绍。1镇痛机制rTMS的镇痛机制可能涉及多个方面，重要涉及：①双向调节大脑皮层兴奋性，其中高频治疗提高大脑局部的兴奋性，低频治疗减少大脑局部的兴奋性[3]。②调控大脑局部的血流和代谢，其中高频治疗加紧代谢、增加血流，低频治疗减少代谢、血流，并使对侧脑区的代谢相对加紧和血流相对增加[4]。③优化神经递质水平，促使内源性阿片释放、神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）浓度和脑源性神经营养因子分泌增加等[5]，从而改善疼痛。④增强神经系统的可塑性[6]。⑤减少背根神经节内过分体现的神经元型一氧化氮合酶水平，克制星形胶质细胞活性[7]。⑥激活疼痛环路，后者由前扣带回皮层、丘脑、岛叶、额叶皮层、前运动皮层和初级运动皮层区等构成。功效性磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）研究证明，通过对M1区进行rTMS能调节涉及脑区的疼痛环路的兴奋性，从而产生镇痛效果[8-10]。2疼痛评价除主观评价量表外，Barr等[11]还在文献温习中发现，在进行rTMS时，脑电图可统计到前额叶皮层克制，进而理解GABA受体功效，对疼痛作出客观的评价。另外，Nurmikko等[12]认为，通过运动地图（motormapping）或任务导向性fMRI寻找到NP对应的异常脑区，这样可更精确地对疼痛作出评价。3治疗方案3.1磁频率低频rTMS可减少大脑局部的兴奋性、血流和代谢，从而使对侧大脑的兴奋性相对提高、血流相对增加和代谢相对加紧；高频rTMS则可提高大脑局部的兴奋性、增加局部血流和加紧局部代谢，从而直接改善疼痛。O’Connell等[13]发表的综述指出，低频rTMS治疗慢性疼痛、特别是NP没有效果，而高频rTMS治疗疼痛有一定的效果，但未达成“改善”的最低原则。但是，Jin等[14]完毕的荟萃分析却发现，高频rTMS治疗慢性NP非常有效：以10Hz高频rTMS治疗疼痛对侧M1区，每天1次、5次为一疗程，疗效最长可维持1个月。3.2治疗时间rTMS治疗以每天1次的频率进行，现在推荐应持续治疗10～15d，不适宜<10d，否则可能会严重影响治疗效果。Hodaj等[15]对55例慢性面痛（涉及丛集性头痛、三叉神经痛和原发性面痛）患者进行高频rTMS治疗，成果发现治疗时间<10d患者的疼痛改善程度远不如治疗≥10d患者，且见治疗时间越短，疗效维持时间也越短。3.3磁刺激靶点rTMS治疗NP的磁刺激靶点重要有4个，即初级运动区、前额叶背外侧区、岛叶和第二躯体感觉区（对后2个磁刺激靶点需使用H型线圈以作深部刺激）。1）初级运动区Lefaucheur等[16]进行的荟萃分析显示，对NP对侧皮层M1区进行rTMS治疗确实有效，且对疼痛对侧皮层M1区进行高频rTMS治疗的效果较对疼痛同侧皮层M1区进行低频rTMS治疗的效果明显。Hodaj等[15]的研究也显示，对疼痛对侧运动皮层进行rTMS治疗可有效缓和疼痛。2）前额叶背外侧区有关对前额叶背外侧区进行rTMS治疗的效果，现仍存在争议。Umezaki等[17]的研究显示，对灼口综合征患者，对左侧前额叶背外侧区进行高频rTMS治疗能明显改善烧灼感。但是，O’Connell等[13]发表的综述却指出，对NP患者，对前额叶背外侧区进行rTMS治疗无效。3）岛叶和第二躯体感觉区对岛叶或第二躯体感觉区进行rTMS治疗需通过H型线圈作深部刺激，但其作用不能聚焦，与否有效也无定论[18]。3.4靶点定位Ayache等[19]进行的研究纳入了66例NP患者，他们被随机分为两组并均接受10Hz的高频rTMS治疗，但一组治疗由定位帽定位、另一组治疗由定位器定位，成果发现在定位器辅助下进行高频rTMS治疗的镇痛效果更加好。4治疗效果4.1治疗糖尿病性周边神经病引发的NPOnesti等[20]的研究纳入了23例糖尿病性周边神经病患者，他们被随机分为5Hz高频rTMS治疗组和假刺激组并各接受治疗5d，成果发现治疗组患者的NP得到明显改善，而假刺激组患者的NP无明显变化，提示通过H型线圈作深部刺激的高频rTMS治疗能改善糖尿病性周边神经病引发的NP。4.2治疗脑卒中或脑外伤后NP对脑损伤后出现的NP，由于患者的疼痛环路往往已遭破坏，故rTMS治疗的效果并不一致。deOliverira等[21]的研究纳入了21例脑卒中后中枢痛患者，对他们的左侧运动前区/前额叶背外侧区进行10Hz的高频rTMS治疗，每天1次，每次治疗的刺激数为1250个脉冲，持续治疗10d，成果发现患者的NP无明显变化。但是，Zhang等[22]的研究显示，对运动前区进行rTMS治疗能改善脑卒中后中枢痛，但需较为精确的靶点定位。rTMS治疗脑外伤后头痛也有效。Leung等[23]对6例脑外伤后头痛的老兵进行rTMS治疗，成果发现4例患者的头痛明显改善，2例患者的头痛症状消失。4.3治疗脊髓损伤后NP脊髓损伤、特别是不完全性脊髓损伤后的NP十分常见，严重影响患者的康复训练进程，且药品治疗的效果较差，而神经刺激治疗能协助减轻脊髓损傷后引发的NP。Gustin等[24]的研究证明，对脊髓损伤患者的M1区进行rTMS治疗，患者的丘脑和脊髓神经元的过分兴奋性得到克制，疼痛得到有效缓和。Yilmaz等[25]的研究显示，对脊髓损伤患者，短期rTMS治疗的效果与假刺激治疗组相似，但6周后的疼痛评价，rTMS治疗的效果优于假刺激组。但是，对rTMS治疗脊髓损伤后NP研究的荟萃分析成果发现，尽管rTMS治疗有效，但因各项研究中的多个偏倚较大，可信度较低[26-27]。4.4治疗幻肢痛幻肢痛是截肢患者最常见、也是最顽固的一种疼痛类型，传统镇痛药品治疗的效果较差。Malavera等[28]的研究纳入了54例幻肢痛患者，他们被随机分为两组并分别接受10Hz的高频rTMS治疗（治疗部位为幻肢对侧M1区，每次治疗的刺激数为1200个脉冲）和假刺激治疗，成果发现治疗组患者的疼痛改善明显且疗效能维持至治疗后15d，而假刺激组患者的疼痛在治疗前后无明显变化。也有使用1Hz的低频rTMS治疗幻肢痛的个例报告[29]。4.5治疗下腰痛下腰痛是临床常见疾病，对顽固性的慢性下腰痛，药品治疗和常规理疗都无明显效果，但rTMS治疗能经调节中枢神经而改善疼痛，为慢性下腰痛治疗提供了一种新办法。Ambriz-Tututi等[30]的研究纳入了82例腰椎间盘突出症引发的下腰痛患者，他们被随机分为3组并分别接受5Hz的rTMS治疗、假刺激治疗和常规电疗（理疗）各13次，成果发现rTMS治疗组患者的疼痛改善率明显更高，阐明rTMS治疗下腰痛较常规理疗更有效。4.6治疗恶性肿瘤术后NP恶性肿瘤术后的NP程度激烈，严重影响患者的康复。Khedr等[31]使用20Hz的rTMS治疗恶性肿瘤术后的NP患者（治疗部位为M1区，每天1次、持续治疗10d），成果显示患者的疼痛有30%～40%的缓和，且此疗效能维持至治疗后15d。4.7治疗带状疱疹后神经痛带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引发的急性感染性皮肤病，其后遗的烧灼样疼痛往往十分激烈。于苏文等[32]的研究纳入了40例带状疱疹后神经痛患者，他们被随机分为两组并分别接受卡马西平和rTMS治疗（对疼痛神经根处进行低频rTMS治疗和对左前额叶背外侧区皮层进行高频rTMS治疗）2周，成果显示rTMS治疗组患者的疼痛改善更明显，且疗效更稳定。5安全性rTMS治疗自诞生至今已近30年，在严格遵照治疗指征的前提下，其不良反映重要为头痛，偶有听力减退，极少见诱发癫痫。头痛多为紧张性头痛，普通治疗1～3次后即能完全耐受，也可服用对乙酰氨基酚缓和。即使rTMS治疗的安全性较高，但为了尽量减少不良反映，还是需要做到以下几点：对有癫痫病史者慎用高频rTMS治疗，必须使用的也需在治疗室配备急救设施；进行rTMS治疗时，医患双方均应佩带耳罩或耳塞以保护听力；对体内有金属植入物或起搏器等患者禁用rTMS治疗。6结语rTMS治疗缓和周边性NP的疗效已获必定，但对中枢性NP、特别是丘脑痛等的镇痛疗效还待明确，对有NP参加的复合性区域性疼痛综合征的疗效也有待进一步研究确实认[33]。另外，rTMS治疗的个体化方案仍是将来rTMS治疗有关研究的重点。参考文献[1]Attal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