急性呼吸窘迫综合征定义进展

急性呼吸窘迫综合征定义进展急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由多个因素造成肺泡-毛细血管损伤形成的高通透性肺水肿，引发弥漫性肺泡损伤（如水肿、炎症、透明膜、肺泡不张或出血）。其临床特点是低氧血症和双肺侵润性阴影，随着分流量增加、生理死腔增加和肺顺应性减少，病死率高达27%～45%[1]。造成ARDS的病因多达百余种，直接病因涉及误吸、肺脂肪栓塞、少数严重肺部感染等，间接病因有严重创伤、严重感染、休克、弥漫性血管内凝血等。这些病因的异质性造成ARDS尚无一种完美的定义原则[2]。自1967年Aschbaugh初次提出“成人呼吸窘迫综合征（adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS）”后，ARDS有多个名称和不同的定义原则。1994年欧美联席会议（AECC）将之改名为“急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）”，第一次真正统一ARDS的定义[3]。欧洲重症医学会柏林会议对AECC定义更新并提出“柏林定义”[1]，在ARDS的管理和研究中含有里程碑的意义，但其信度和效度尚需在临床和研究中进一步检查。本文对ARDS定义的几个标志性阶段及争论焦点进行综述，并提出探讨性建议，有助于全方面认识、评定柏林定义，为进一步探讨ARDS的定义提供参考。1ARDS定义的演变1.1在历史上ARDS有多个名称在两次世界大战中，某些学者提出“肺挫伤”（pulmonarycontusion）、“湿肺”（wetlung）的概念。后来又有30多个ARDS的同义词诞生（表1）。这些命名从不同侧面生动形象地反映了ARDS丰富的个性特性，也反映当时认识的不统一。1.2ARDS定义的演变ARDS定义经历几个标志性阶段：①1967年Aschbaugh初次提出“成人呼吸窘迫综合征（ARDS）”，描述为一组特殊的临床综合征[4]。②直到20世纪90年代，尚无公认的定义原则。③1988年Murray提出肺损伤评分（LIS）。④1994年，欧美联席会议（AECC）第一次统一定义原则，并改名为“急性呼吸窘迫综合征（ARDS）”，将急性肺损伤（ALI）作为ARDS的轻度阶段，而ARDS为ALI的严重阶段（表2）。AECC定义自广泛应用以来，极大增进了ARDS的早期管理和研究的原则化，但是，该定义的信度和效度始终遭到质疑。AECC定义原则与病理成果相比，敏感度为71%（95%CI：36%～92%），特异度为67%（95%CI42%～85%），阳性预测值为50%，阳性似然比为2.33，提示AECC定义的信度较差[5]；⑤欧洲重症医学会柏林会议提出“柏林定义”，见表3。根据病死率的受试者工作曲线（ROC）下面积[分别为0.577（95%CI0.561～0.593）对0.536（95%CI0.520～0.553；P＜0.01）]，柏林定义的有效性较AECC定义高。轻度、中度和重度ARDS患者的病死率分别为27%（95%CI24%～30%）、32%（95%CI29%～34%）和45%（95%CI42%～48%；P＜0.01），幸存者接受机械通气的中位时间分别为5（2～11）d、7（4～14）d和9[（5～17）d，P＜0.01][1]。柏林定义根据缺氧严重程度分类，提示缺氧越严重，病死率就越高，存活者接受机械通气的时间也越长。这一原则与否符合临床实际，尚需在临床和研究中进一步检查。1.3柏林定义与AECC定义的比较通过的研究，AECC定义的缺点日益明显，重要涉及对“急性”无明确的定义，PaO2/FiO2对不同呼吸机设立的敏感度不同，胸片原则的可靠性较差，该定义较难与高压性肺水肿鉴别，见表4。柏林定义根据最新研究成果对这些缺点进行更新，更有操作性，主观性低。2ARDS定义的争论焦点1976年Katzenstein等初次描述ARDS的病例特性是弥漫性肺泡损伤（diffusealveolardamage，DAD），即使为非特异性，至今仍作为ARDS诊疗的金原则。由于组织学原则几乎无临床可行性，基于临床特点的ARDS定义始终存在争议。ARDS定义中四个构成部分在判断时的可变性，明显影响定义的精确性，成为该定义争论的焦点。2.1PaO2/FiO2ARDS体现为持续PaO2/FiO2减少，PaO2/FiO2与肺部阴影同时出现或两者的时间差30%）的患者，FiO2较低时PaO2/FiO2较大，但是FiO2>0.5时PaO2/FiO2降至相对稳定水平。全部ARDS患者，在FiO2≥0.5，PaO2≤100mmHg时PaO2/FiO2保持在相对稳定水平，普通用于评定气体交换的异常程度[12]。PaO2与FiO2的变化呈非线性关系，FiO2>0.7时PaO2/FiO2比值明显增高，FiO2在0.5～1变化时，PaO2/FiO2变化造成2/3患者从AECC定义的ARDS变为ALI。因此，ARDS的定义应体现FiO2[19]。机械通气，特别是PEEP和肺复张明显影响PaO2/FiO2[11，20]，有可能初始时符合AECC定义中ARDS诊疗原则，而加PEEP后就不符合了。柏林定义界定PEEP的数值，使该定义的主观性减小。2.2胸部影像学胸片在ARDS的早期管理中起重要作用[21]，但是胸片不含有特异性，即使有经验的医生判断，诊疗的偏差颇大。21名危重病专家，其中7名是ARDS网络组的研究人员，解读28例患者（PaO2/FiO218mmHg，从而排除ARDS[2]。因在病程中X线胸片和氧合指数持续符合诊疗原则，在PAWP转为正常后又重新诊疗为ARDS。另外，ARDS患者常需要较高的PEEP，这也是PAWP测定值呈假性增高的重要因素之一。因此，在AECC定义出台几年后，就不倡导肺动脉漂浮导管检查。在柏林定义中，重要根据临床原则排除静水压性肺水肿和容量超负荷，仅在无危险因素时进行客观性评定（如超声心动图）。EVLW测定是鉴别心源性肺水肿与高通透性肺水肿的可靠指标，可用于诊疗ARDS和指导治疗。现在已开展床边稀释法评定EVLW[24]。近年，肺超声心动图用于识别EVLW，是一种简朴、实用的办法[23]。理论上，测定肺水肿液体蛋白浓度是评价肺毛细血管膜通透性的一种有效办法，可为快速鉴别高通透性和高压性肺水肿提供可靠证据。但是，这种办法并不简便，并且在早期才故意义。将来的研究目的应当是寻找代表肺泡-毛细血管膜损伤、高通透性肺水肿的生物标志物[25]，犹如血清肌酸磷酸激酶同功酶（CPK-MB）和肌钙蛋白诊疗急性心肌梗死同样，含有高特异性。2.4“急性”的界定AECC定义排除了慢性呼吸衰竭，但对“急性”的概念没有界定[3]。Seattle对695例危重病的调查发现，脓毒症和创伤患者在24h内ARDS发生率分别为54%和29%；在ARDS危险因素出现5d内，90%以上患者发生ARDS，到7d时，全部患者均发生ARDS。尚有研究提示，大多数ARDS在危险因素存在72h内发生，几乎全部ARDS发生在7d内[26]。因此，柏林定义对急性发作的时机定义在1周内。间质性肺疾病新出现或急性加重的症状也定义在1周内[1]，可减少诊疗的主观性。2.5分组在本质上ARDS是急性炎症综合征。肺泡-毛细血管膜损伤与ARDS的临床和病理生理学特性有关，而高压性肺水肿和其它肺部疾病则无肺泡-毛细血管膜的损伤。因此，ARDS的定义应体现急性炎性综合征，但现在还没有简朴、方便的可靠指标。ARDS的高危因素体现了其本质特性的不同。为了排除高压性肺水肿，柏林定义提出了造成ARDS的高危因素。若对这些高危因素分组，将有助于提高ARDS诊疗的精确性和预后评定。ARDS的典型病因是创伤、脓毒症和急性胰腺炎[10]。对肺内危险因素，需要除外某些无肺泡-毛细血管膜损伤的急性病变和慢性疾病。许多学者在实验研究中发现肺内与肺外ARDS存在诸多不同，临床研究亦显示两组的影像学、呼吸力学、发病通路和对治疗干预的反映（通气方略、PEEP、俯卧位和药品等）是不同的。但是，肺内和肺外ARDS有时界限不清，发病机制和形态学变化经常重叠。总体上，ARDS需要考虑致病因素[27-28]。研究显示，AECC定义在肺外危险因素的精确性比肺内危险因素的患者高[29]。肺内与肺外因素的不同重要体现在：①早期，直接因素的损害重要在肺泡，间接因素以毛细血管损害、肺间质水肿为主。尚有可能这两种因素同时存在，如一侧肺炎，对侧病变通过炎症因子所致。②胸部影像学体现方式不同，肺内ARDS突出体现为实变，肺外ARDS的特点重要是磨玻璃样阴影；③肺内ARDS的肺顺应性比肺外ARDS明显增加；④PEEP，吸气肺复张和俯卧位可有效地改善肺外ARDS的呼吸力学、肺泡复张和气体交换。但是，现在尚无足够的证据表明需要对ARDS患者按其病因分组。3将来ARDS定义的建议ARDS定义，首先要评定排除非ARDS的能力，即有效性（validity）。另首先需要检查其重复性，即可靠性（reliability）[2]。界定指标不仅要反映ARDS本质特性，还要简朴，方便，可行，并且主观性最小。柏林定义远不能体现这些特点，PaO2/FiO2和影像学（涉及CT和HRCT）原则不含有特异性，有可能将无肺泡-毛细血管损伤的炎性或非炎性阴影诊疗为ARDS。在使用柏林定义时，特别对于肺内高危因素引发的弥漫性阴影，诊疗ARDS尤需鉴别诊疗。笔者认为将来的ARDS定义应涉及反映肺泡-毛细血管损伤的特异性指标。柏林定义不象糖尿病、高血压的诊疗原则同样具体量化，仍然有较大的主观性。将来的ARDS定义应尽量量化，以减少主观性。为了排除心源性肺水肿，柏林定义提出了ARDS的危险因素，若对这些危险因素进一步分层，将有助于提高诊疗的可靠性以及预后评定。因此，随着认识水平的提高，ARDS定义将逐步揭示其本质，但这一过程任重道远。参考文献[1]RanieriVM，RubenfeldGD，ThompsonBT，etal.Acuterespiratorydistresssyndrome：theBerlinDefinition[J].JAMA，，307（23）：2526-2533.[2]PhuaJ，StewartTE，FergusonND.Acuterespiratorydistresssyndrome40yearslater：timetorevisititsdefinition[J].CritCareMed，，36（10）：2912-2921.[3]BernardGR，ArtigasA，BrighamKL，etal.TheAmerican-EuropeanConsensusConferenceonARDS.Definitions，mechanisms，relevantoutcomes，andclinicaltrialcoordination[J].AmJRespirCritCareMed，1994，149（3Pt1）：818-824.[4]AshbaughDG，BigelowDB，PettyTL，etal.Acuterespiratorydistressinadults[J].Lancet，1967，2（7511）：319-323.[5]PinheiroBV，MuraokaFS，AssisRV，etal.Accuracyofclinicaldiagnosisofacuterespiratorydistresssyndromeincomparisonwithautopsyfindings[J].JBrasPneumol，，33（4）：423-428.[6]PettyTL，AshbaughDG.Theadultrespiratorydistresssyndrome.Clinicalfeatures，factorsinfluencingprognosisandprinciplesofmanagement[J].Chest，1971，60（3）：233-239.[7]BoneRC，FrancisPB，PierceAK.Intravascularcoagulationassociatedwiththeadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmJMed，1976，61（5）：585-589.[8]PepePE，PotkinRT，ReusDH，etal.Clinicalpredictorsoftheadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmJSurg，1982，144（1）：124-130.[9]FowlerAA，HammanRF，GoodJT，etal.Adultrespiratorydistresssyndrome：riskwithcommonpredispositions[J].AnnInternMed，1983，98（1/5）：593-597.[10]MurrayJF，MatthayMA，LuceJM，etal.Anexpandeddefinitionoftheadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmRevRespirDis，1988，138（3）：720-723.[11]FergusonND，KacmarekRM，ChicheJD，etal.ScreeningofARDSpatientsusingstandardizedventilatorsettings：influenceonenrollmentinaclinicaltrial[J].IntensiveCareMed，，30（6）：1111-1116.[12]GowdaMS，KlockeRA.Variabilityofindicesofhypoxemiainadultrespiratorydistresssyndrome[J].CritCareMed，1997，25（1）：41-45.[13]MeadeMO，CookRJ，GuyattGH，etal.Interobservervariationininterpretingchestradiographsforthediagnosisofacuterespiratorydistresssyndrome[J].AmJRespirCritCareMed，，161（1）：85-90.[14]FergusonND，MeadeMO，HallettDC，etal.Highvaluesofthepulmonaryarterywedgepressureinpatientswithacutelunginjuryandacuterespiratorydistresssyndrome[J].IntensiveCareMed，，28（8）：1073-1077.[15]WheelerAP，BernardGR，ThompsonBT，etal.Pulmonary-arteryversuscentralvenouscathetertoguidetreatmentofacutelunginjury[J].NEnglJMed，，354（21）：2213-2224.[16]KomadinaKH，SchenkDA，LaVeauP，etal.Interobservervariabilityintheinterpretationofpulmonaryarterycatheterpressuretracings[J].Chest，1991，100（6）：1647-1654.[17]SloanePJ，GeeMH，GottliebJE，etal.Amulticenterregistryofpatientswithacuterespiratorydistresssyndrome.Physiologyandoutcome[J].AmRevRespirDis，1992，146（2）：419-426.[18]KarbingDS，KjaergaardS，SmithBW，etal.VariationinthePaO2/FiO2ratiowithFiO2：mathematicalandexperimentaldescription，andclinicalrelevance[J].CritCare，，11（6）：R118.[19]Allardet-ServentJ，ForelJM，RochA，etal.FiO2andacuterespiratorydistresssyndromedefinitionduringlungprotectiveventilation[J].CritCareMed，，37（1）：202-207.[20]VillarJ，Perez-MendezL，LopezJ，etal.AnearlyPEEP/FiO2trialidentifiesdifferentdegreesoflunginjuryinpatientswithacuterespiratorydistresssyndrome[J].AmJRespirCritCareMed，，176（8）：795-804.[21]SheardS，RaoP，DevarajA.Imagingofacuterespiratorydistresssyndrome[J].RespirCare，，57（4）：607-612.[22]RubenfeldGD，CaldwellE，GrantonJ，etal.InterobservervariabilityinapplyingaradiographicdefinitionforARDS[J].Chest，1999，116（5）：1347-1353.[23]PicanoE，FrassiF，AgricolaE，etal.Ultrasoundlungcomets：aclinicallyusefulsignofextravascularlungwater[J].JAmSocEchocardiogr，，19（3）：356-363.[24]Mich