2009年外阴癌多因临床分析

2009年外阴癌多因临床分析

阴道肿瘤占所有女性生殖肿瘤的3.5%5%。主要发生于绝经后妇女,发生率随着年龄的增长而增加。90%为鳞状细胞癌,其余为恶性黑色素瘤、巴氏腺癌、Paget病、基底细胞癌、疣状癌、肉瘤等。此外,尚有为数不少的转移癌。大多数鳞癌发生于大阴唇,也可发生于小阴唇、阴蒂和会阴。流行病学调查发现,与外阴癌发病相关的因素包括:(1)与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关。约40.4%的外阴癌患者可检测出HPV-DNA,其中以HPV16、33、18型多见。(2)外阴的慢性营养障碍,如外阴硬化性苔癣、外阴增生性营养障碍等被认为是外阴癌的高危因素。(3)性传播疾病与外阴癌的发生有关。国外报道有50%以上的外阴癌患者曾患有梅毒和淋巴肉芽肿。(4)生殖道其他部位的癌前病变、恶性肿瘤及外阴上皮内瘤变(VIN)与外阴癌发生有关。(5)吸烟、酗酒、性生活早、社会地位低也可能与外阴癌的发生有一定关系,但不是外阴癌发生的独立危险因子。(6)肥胖、高血压、糖尿病也可能与外阴癌相关联。1figo分期FIGO从1988年起对外阴癌采用手术分期,1994年对Ⅰ期再分亚期。近年来随着对不同期别的外阴癌患者5年生存率的研究,发现1994年分期存在3个问题:(1)该分期不能很好地反映预后。(2)该分期的Ⅲ期患者的预后差异太大,生存率波动在34%～100%之间。(3)该分期没有考虑到阳性淋巴结的数量和形态学对预后的影响。因此,2009年FIGO委员会妇科肿瘤组对外阴癌FIGO分期进行了修订(见表1)。在新分期中,ⅠA期保持不变,因为这是唯一一组可忽略淋巴结转移的风险,将原来的Ⅱ期并入ⅠB期。也即将没有邻近器官侵犯和无淋巴结转移病例,不管病灶大小,都分为Ⅰ期。侵犯邻近器官无淋巴结转移者分为Ⅱ期;有淋巴结转移者分为Ⅲ期,有淋巴结转移者还需结合受累淋巴结的数量和大小以及有无囊外扩散进行细分期,但忽略单侧或双侧淋巴结转移。2009年新分期重视了淋巴结状态,从我们的临床实践中也体会到淋巴结状态是影响预后的主要因素。2手术的安全性外阴癌的治疗以手术为主,Taussig(1940)和Way(1948)提出的外阴根治性切除+腹股沟淋巴结切除术一直成为外阴癌的标准术式。采用这种术式的5年生存率约为70%,但皮损大,缝合张力高,切口易感染,术后易并发下肢水肿、性功能下降、大小便失禁等,患者术后的生存质量明显下降。近20年随着对外阴癌及淋巴结转移规律的不断研究,传统术式几经演变,已形成广泛局部切除(widlylocalexcision)、局部外阴根治术(radicallocalexcision)、半外阴根治术(hemivulvectomy)等多种新术式。目前的趋势一是在不降低生存率的前提下,对早期病例缩小手术范围,最大限度地保留外阴的生理结构;二是对晚期患者重视手术与放化疗的结合,减少手术创伤,提高患者生存质量。2.1进行转移和损害目前,对于肿瘤直径<2cm、浸润深度<1mm的外阴微小浸润癌(microinvasivecarcinomaofvulua),绝大多数学者认为无需再行外阴根治性切除,行外阴广泛局部切除术已经足够。病灶直径≤2cm、浸润深度≤1mm(ⅠA期)的侧位型或中线型外阴癌的腹股沟淋巴结转移率<1%,可采用广泛局部切除术。广泛局部切除术是指局部切除肿瘤,保证肿瘤边缘有2cm以上的安全边缘。阳性的切除边缘是肿瘤复发和转移的重要的危险因素。有报道当切缘距肿瘤边缘≥8mm时,没有出现局部复发;切缘距肿瘤边缘<8mm时,肿瘤局部复发的风险高达25%。然而,Jutta等报道了5例微小浸润癌,经过广泛局部切除术后,出现了腹股沟淋巴结复发转移,认为不能仅以浸润深度来定义外阴微小浸润癌。2.2两种手术方法对于微创手术的距离和方法进行的界定目前经过改良的、常用的手术方式有2种:即外阴根治性局部切除(radicallocalexcision)和外阴根治性局部扩大切除术(radicalwidelocalexcision)。前者要求手术切缘与肿瘤边缘的距离至少1cm,而后者则要求距离至少达到2cm。但两种改良术式的切除深度都应该与传统术式相同,即达到泌尿生殖隔。有学者曾分析了530例T1期外阴癌患者,发现外阴根治性局部切除和外阴根治性切除的局部浸润复发率和病死率相似。Scheistroen等也认为对于T1期外阴癌,若病灶局限,外阴其余部分正常,且无淋巴结转移者,可考虑行保守手术。如果同时存在范围较大的VIN或者硬化性苔癣,可选择根治性外阴切除或根治性局部切除+其他外阴病变的保守治疗(对VIN可行表浅局部病灶切除或激光治疗,局部类固醇激素治疗硬化性苔藓)。2.3手术的时机和预后20世纪早期,外阴癌的手术一直是采用单切口,即蝶形切口施行外阴根治性+双侧腹股沟淋巴结切除术,切口范围大,愈合难。近年来,许多学者提出采用外阴、双侧腹股沟独立切口的三切口方式代替传统蝶形切口,以保留外阴和腹股沟之间的皮肤,减少术后皮肤裂开与感染的可能。三切口术式还可以对原发灶(外阴病灶)与继发灶(腹股沟、盆腔淋巴结)行分期手术,即先行外阴手术,等切口愈合后再行腹股沟淋巴结切除术,此术式较适合老年或耐受性差的患者。曾有学者对100例采用腹股沟独立切口的外阴癌患者进行研究,其中56%患者的手术切口Ⅰ期愈合,仅仅有14%的患者发生术后腹股沟切口崩裂,而且在腹股沟与外阴之间的皮肤间桥,以及腹股沟处没有出现转移,认为与传统的手术方式相比,采用腹股沟独立切口其术后并发症明显减少。也有报道对47例Ⅱ、Ⅲ期外阴癌进行手术治疗,其中20例接受传统的单切口外阴癌手术,27例接受三切口术式的手术,结果两组在复发率、5年生存率均没有区别,认为对于Ⅱ、Ⅲ期的患者,三切口术式与传统单切口术式相比预后相近,但并发症较少。但仍有少数学者持不同意见。如文献报道采用三切口术式的腹股沟及皮肤间桥的复发率较传统手术高。2.4双侧淋巴结转移的危险因素外阴癌患者淋巴结的转移情况是影响其预后的重要因素之一,尤其是腹股沟淋巴结。生存率与阳性淋巴结的数目和形态有关,也与双侧淋巴结转移与否有关。最近有学者提出双侧淋巴结转移并非影响生存率的重要危险因素,淋巴结的包囊外转移才是唯一重要危险因素。没有腹股沟淋巴结转移的手术病例其5年生存率为90%左右,有淋巴结转移者其5年生存率则降至50%～60%。2.4.1清除正常小鼠股股淋巴结,保留大隐静脉和阔肌肌腹股沟淋巴结的处理是外阴癌治疗中的重要环节。近年研究显示:原发病灶直径≤2cm、浸润深度≤1mm的微小浸润癌,其腹股沟淋巴结转移率≤1%,因此对这组患者没有必要行腹股沟淋巴结切除术,可仅行外阴病灶的局部广泛切除。对于早期、单侧型病灶(指病灶距阴蒂、阴道口或会阴至少>1cm),且患侧腹股沟淋巴结阴性者,发生对侧腹股沟淋巴结转移的机率非常低。因此,可以仅切除患侧淋巴结而不切除对侧淋巴结。有研究发现采用单侧淋巴结切除和双侧淋巴结切除术的术后复发率接近。Homesley等研究发现:病灶浸润深度≤2mm者,同侧腹股沟淋巴结阳性占6.8%,对侧淋巴结无转移;浸润深度3～5mm者,对侧淋巴结阳性为1.9%;浸润深度6～10mm,对侧淋巴结阳性为3.8%。当患侧腹股沟淋巴结阳性时,对侧腹股沟淋巴结转移达15%。因此,患侧淋巴结阳性者必须切除双侧腹股沟淋巴结。对于中央型病灶或单侧病灶较大(直径>2cm)者,仍需行双侧腹股沟淋巴结切除术。传统腹股沟淋巴结切除术中,常规结扎和切断大隐静脉,剥离阔筋膜,将大隐静脉连同腹股沟和股浅淋巴脂肪团一并切除,但术后因急、慢性淋巴水肿而导致伤口蜂窝织炎的发生率非常高。曾有学者分别对83例和29例行腹股沟淋巴结切除术的外阴癌患者进行了回顾性分析,术中分别切断大隐静脉与保留大隐静脉,结果表明两者手术时间、出血量、复发率差异均无统计学意义,但后者术后的短期和长期并发症明显减少。有学者回顾性分析了60例行腹股沟淋巴结切除术的外阴癌患者,在术中保留了阔筋膜,术后复发率与传统手术的相似,但术后并发症明显减少。也有学者回顾性分析了194例患者后认为腹股沟淋巴结切除术中保留大隐静脉、阔筋膜,可降低术后并发症且无明显不良后果。因此,在腹股沟淋巴结切除术中保留大隐静脉和阔筋膜已成为多数学者的共识。关于放疗替代腹股沟淋巴结切除术的研究,美国妇科肿瘤学组(GOG)曾进行一项前瞻性研究(GOG88),将淋巴结阴性的患者随机分成单纯腹股沟放疗组和腹股沟淋巴结切除组,结果发现放疗组的局部复发率高于手术组。但是也有学者提出该项研究存在着严重的错误,即放疗组给予的放疗剂量明显不足。另有学者对23例淋巴结阴性的局部晚期患者进行了预防性腹股沟放疗(适当的CT定位放疗),没有出现局部复发的病例,也没有出现下肢水肿、神经损伤等并发症。也有学者对术后发现腹股沟淋巴结阳性的患者行术后辅助放疗,发现其复发率较单纯手术或单纯放疗要低。总之,这个问题仍须行进一步的前瞻性研究加以证实。2.4.2肿瘤淋巴部分打开股鞘切除腹股沟深部淋巴结常会增加术后感染机会及加重术后淋巴水肿等,仅行外阴浅表淋巴结切除则存在5%复发的危险。目前常规的临床检查在准确判断外阴癌淋巴结转移的情况上存在一定局限性。临床查体仅可发现25%～30%的淋巴结转移,超声、CT、MRI的预测准确性为70%～75%;超声引导下淋巴结穿刺细胞学检查的敏感性和特异性分别为83%和82%,无法有效地指导临床治疗。Disaia首先提出外阴癌的前哨淋巴结(sentinellymphnoda,SLN)可能位于腹股沟浅淋巴结中,若腹股沟浅淋巴结切除标本中未发现转移,可不切除腹股沟深淋巴结。在评估SLN活检价值时要考虑的重要因素是SLN的辨认率和假阴性率,只有正确地辨认SLN,才能真实地反映淋巴结转移的情况,从而制定出合理的治疗方案。淋巴绘图是用于检测SLN的技术。目前的淋巴绘图技术主要为:放射性核素组织标记法、生物活性染料注射法和联合示踪法。曾有学者应用生物染料示踪技术对9例外阴癌患者进行了SLN活检,SLN的检出率为66%,假阴性率为0;随着病例数的增多,检出率提高到了86%,仍未出现假阴性结果。也有学者利用术中淋巴闪耀照影术来确定SLN,将99mTc胶体硫注射在外阴原发病灶,术中切皮前用γ探头来检测SLN,10例患者中均检测出SLN,检出率为100%,假阴性率为0。DeHullu等应用生物活性染料-放射性核素联合示踪法对外阴癌的SLN进行活检,检出率为100%,假阴性率为0;在最大的一项研究中也发现单纯采用活性蓝注射法SLN的检出率仅为60%,放射性核素组织标记法中γ探头能准确定位,其敏感性和阴性预测值均为100%,手提式γ探头使检测的准确性进一步提高。目前,大多数采用联合示踪法进行SLN活检的作者均未报道有假阴性发生,准确率可达100%。目前GOG正在进行一项大范围的临床Ⅲ期试验,在Ⅰ、Ⅱ期外阴癌患者中,结合淋巴闪耀造影术和淋巴绘图两种方法来检测SLN,希望将来得到有意义的结果。SLN取出后,对其进行组织病理学评估是检测的关键步骤之一。目前,通常采用连续病理切片进行病理分析,常用HE染色法,其敏感性为80%。有人提出利用连续病理切片结合针对肿瘤抗原的免疫组化技术可检测到微转移灶的存在,达到肿瘤的“超分期”,降低假阴性率。目前大多数研究认为:通过连续切片和免疫组化染色有利于发现隐匿转移灶,降低SLN的假阴性率。Robison等回顾性研究了336例行腹股沟淋巴结切除的患者,发现SLN切除结合超分期技术能够检测到更小的肿瘤灶。此外,分子生物学技术的应用(RT-PCR)也将提高检测的灵敏度。目前,对于SLN的研究,主要集中于SLN活检的准确性上,所选病例完成活检后仍行单侧或双侧淋巴结切除术。而以单纯SLN活检术代替淋巴结切除术的研究则相对较少。有学者归纳了9例接受SLN活检的患者资料,其中7例SLN阴性者未行腹股沟淋巴结切除术,随访12～29个月无复发。Richard等对35例患者进行活检,其中对31例SLN阴性者进行平均29个月随访,发现2例SLN阴性者复发,且全部没有出现类似腹股沟淋巴结切除术的术后并发症。由于在单纯SLN切除替代传统淋巴结切除术的预后研究方面较少,缺乏对大批单纯SLN活检术病例的长期随访,所以在临床的应用仍需谨慎。2.4.3替离子淋巴结切除过去,当手术时发现腹股沟淋巴结阳性时,进一步行盆腔淋巴结切除术。近年来,越来越多的学者尝试着用放疗代替盆腔淋巴结切除术。曾有学者对114例浸润性外阴癌患者进行前瞻性研究,这些患者行外阴根治性切除+双侧腹股沟淋巴结切除后,将有2个以上腹股沟淋巴结阳性的患者随机分成两组,即放疗组和手术组,结果显示放疗组的复发率明显低于手术组(P=0.03),放疗组的2年生存率优于手术组,该项研究证实了术后行辅助放疗的优越性。2.5实践中外科治疗方式的选择方法对于外外阴的切除范围决定着术后切口愈合情况。切除范围越大,术后切口裂开、感染及不愈合的可能性越大,住院时间越长,患者术后的生存质量明显下降。传统手术切除较多的组织、外阴缺损通常采用直接缝合方法修复,此时缝合张力大,伤口易裂开,伤口难以修复。多种外阴重建术在修复外阴缺损这方面有一定的作用,但没有公认一致的方法,需根据患者的具体情况来选择适宜的皮瓣和重建方法。经过放疗等综合治疗后局部复发的患者,由于局部血液供应较差,再次广泛性切除后创面的修复非常困难,需要多学科共同讨论,以选择适合的治疗方案。3放疗、化疗、放化疗的应用原则对局灶性晚期患者,尤其是手术无法切除干净或术后复发,或不能耐受手术治疗的患者来说,放疗、化疗或放化疗可以在一定程度上缩小肿瘤、缩小手术范围、减少手术创伤、减少术后复发,不同程度地改善预后。故可将化疗、放疗、手术的优点结合起来,最大程度地减少术后并发症,改善预后,提高生存质量。3.1有多个淋巴结阳性患者的放疗下列高危因素是术后辅助放疗指征:手术切缘距肿瘤边缘<8mm,淋巴脉管受累,肿瘤浸润深度>5mm,术后病理证实腹股沟淋巴结转移(具备下列条件之一:1处大转移直径>10mm,淋巴结包囊外转移,2处或以上微转移)。一般腹股沟淋巴结转移者,放疗剂量50Gy。有多个淋巴结阳性或者有囊外扩散者,剂量为60Gy。有大块残余病灶,剂量需要60～70Gy。出现多处淋巴结转移患者的预后相当差。一项意大利的研究报道了14例经过手术治疗后的晚期患者,发现有多处淋巴结阳性,给予顺铂100mg/m2,3周1个疗程,共4个疗程的化疗,结果发现有4例出现复发,且经过平均随访57.5个月后,有2例仍然生存。所有患者的3年总生存率和无病进展生存率分别为86%和71%。作者认为对于有多处淋巴结转移的高危因素患者,化疗可以作为一项安全、合理的术后辅助治疗。有学者选择28例术后有高危因素的患者,对其中22例行辅助放疗,6例行辅助放化疗,结果发现这两组在生存率方面差异无统计学意义。所以,还需要进一步研究术后辅助放化疗的效果。3.2-tf和4-顺铂的联合化疗对于肿瘤范围大且无法手术切除或合并严重并发症无法耐受手术的晚期患者,根治性放疗也可以取得一定的疗效。曾有学者对37例局灶性晚期患者行术前放疗,结果显示局部控制率为86%,避免了盆腔脏器廓清术,且术后外阴切除活检显示有42.5%未发现肿瘤。近年来,更多的学者认为对这类患者实施同步放化疗可取得更好的疗效。目前,最常用的化疗药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)或5-FU+顺铂的联合化疗。曾有学者对14例晚期患者进行研究,在放疗的同时给予5-FU和顺铂的联合化疗,结果有64.3%(9/14)的患者获得完全临床缓解,28.6%(4/14)部分缓解,平均随访36.5个月后,在9例临床完全缓解的患者中,仅有1例出现复发。GOG进行一项较大的Ⅱ期前瞻性研究,对71例无法手术的T3、T4患者进行了研究,在放疗的同时给予2个疗程的5-FU+顺铂联合化疗,结果显示有48%(34/71)的完全临床缓解率,经活检发现有22例证实没有残余肿瘤组织;2例无法手术治疗,平均随访50个月后,有16%(11/71)出现局部复发。随后,GOG又对40例无法手术切除的N2、N3患者进行研究,完成放化疗后行手术切除,淋巴结的可切除率为95%(38/40),术后病理证实有41%的淋巴结转为阴性。Gerszten等报道了18例局灶性晚期患者,应用改良的GOG方案(5-FU+顺铂化疗,在治疗的第1周和最后1周加用2次/d放疗,在2次/d放疗间隔加用每天1次共7次的放疗),结果显示所有病例均有反应,13例有完全临床反应,其中12例患者25个月内无疾病征象。3.3机构间动脉辅助化疗有研究发现对于病变范围较大、累及重要器官而使得手术难以完成的晚期患者,在术前给予化疗,可以使肿瘤得到控制或缩小,可为患者创造手术机会,并在一定程度上缩小了手术范围,因而减少了术后并发症,提高了患者的生存质量。曾有学者利用术前化疗成功地治疗1例Ⅳ期患者,经过3个疗程的化疗后得到完全的临床反应,随后行手术治疗,术后病理显示仅有小灶性肿瘤浸润。有学者报道1例持续动脉插管的新辅助化疗的ⅣA期患者,化疗后肿瘤明显缩小,随后行手术治疗。作者认为盆腔动脉介入化疗可使癌灶局部得到更高的药物浓度,延长作用时间,提高作用效果。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)进行了一项Ⅱ期的前瞻性研究,对25例局灶性晚期和局部复发患者行术前化疗,结果有2例完全临床缓解,12例部分缓解,总有效率为56%,他们认为术前化疗对局灶晚期患者有治疗作用,且对其症状有缓解作用。Geisler等对13例晚期外阴癌侵及肛门括约肌和(或)尿道的患者采用3～4个疗程的术前化疗后接受手术,其中3例行单独顺铂化疗,10例行5-FU+顺铂联合化疗,结果发现单纯顺铂组患者的病灶大小无变化,而联合化疗组患者的病灶至少有部分缓解,反应率100%,均可以保留尿道和肛门,且均可以无病生存,但单纯顺铂组就有2例疾病进展。因此,作者认为外阴癌对5-FU反应良好,可以使这些患者避免行盆腔廓清术或放疗。由于目前仍缺少大规模的前瞻性临床研究,所以术前化疗对晚期外阴癌患者的预后仍有待探索。但就目前的研究结果看,至少我们可以认为术前化疗在