胃癌的发病机制及治疗

胃癌的发病机制及治疗

肺癌发病部位和预后在过去50年的50年里，全世界大多数地区的癌症死亡率都有下降的趋势，但癌症仍然是世界上第二个不幸死亡的原因。全球范围内,胃癌常见于老年(在欧盟,确诊时的中位年龄是62岁)和较低经济收入群体,男性的发病率比女性高(1.5～2.5:1)。最近的资料报道,近端胃癌有一定比例地增加,这是胃癌发病部位的一个显著变化。贲门癌发病率上升,主要发生在相对胃癌低发的国家。与胃体部胃癌相比,近端胃癌发生于较高的社会阶层,幽门螺杆菌起的作用很小。由于组织学上非整倍体常见,S期比例高,病灶为非局限病变,早期发生血行播散,因此近端胃癌较远端胃癌预后差。20世纪90年代的资料表明,胃癌患者就诊时,20%的病例肿瘤局限于胃壁,30%有明显的区域淋巴结转移,35%有实质器官的转移。胃癌总的5年生存率为15%～20%,但是局限于胃的肿瘤5年生存率约为55%。有区域淋巴结转移的胃癌5年生存率仅为20%。治疗方法的选择是影响胃癌预后的主要因素。不能手术切除的患者预后不良,生存期为3～11个月。根治手术切除的患者,影响预后的因素包括肿瘤的部位、病理类型、组织学分级、TNM分期、术前血清中肿瘤标志物CEA、CA199的水平及对辅助治疗手段的敏感性等。术后病例的生存情况按TNM分期,大约1/3的胃癌患者被确诊时为Ⅰ或Ⅱ期。1/4的患者为Ⅲ期,40%为Ⅳ期。和其他肿瘤一样,预后与分期明显相关。一般认为,胃癌术后的5年生存率:Ⅰ期为82.9%,Ⅱ期为62.8%,Ⅲ期为17.8%,Ⅳ期为3.3%。流行病学资料表明,术后患者的5年生存率为大约45%,而贲门和胃食管连接部癌患者术后5年生存率低于10%。胃癌是一个局部控制比较困难的疾病,术后失败的患者中,53%的患者仅有局部的复发。日本报道的资料表明用更加积极的治疗手段能把局部复发率由38%降低到12%。在日本和韩国,根治性胃切除和广泛淋巴结清扫(D2或更高)已经被认为是标准的外科治疗。尽管在随机试验中生存优势没有得到证实,但D2淋巴结切除在决定更准确的病理分期方面是有益的。由于尚未能证实超根治的治疗能提高生存,因此最适宜的切除范围仍有争论。与胃周淋巴结的局部切除(D1切除)相比,是否常规使用D2～D4切除(行次级淋巴结清扫的广泛大部切除)能提高治愈率的问题还未定论。术后联合放化疗迄今,评价胃癌根治性术后辅助治疗的随机试验没有显示出临床受益。可能与这些研究的病例数相对较少、使用了较老的化疗方案(如5-FU+CC-NU或5-FU+ADM+MMC、患者的选择(包括低危和高危因素)有关。然而,胃癌的辅助治疗有明确的理论基础。胃癌术后有38%～85%的患者局部复发,尤其是淋巴结有转移者,80%～85%的病例有局部复发。治疗失败不仅仅局限于瘤床;9%～54%的患者还有腹腔复发。由于有如此高的术后复发率,局部放疗成为一种选择。另外,辅助化疗可能在控制局部病变方面使患者临床受益。胃癌术后联合放化疗这种模式是基于结肠癌辅助放化疗的成功经验,最近完成的0116组间(SWOG9008)研究结果也支持术后联合放化疗。在该项研究中,603例胃癌或胃食管腺癌的患者根治性手术后被随机分为2组,1组接受化疗+放疗,另1组不治疗进行临床观察。辅助治疗组的患者接受1个周期的5-FU/CF治疗后给予放疗同时给5-FU+叶酸治疗。放疗结束后,再给2个周期的5-FU/CF治疗。和对照组相比,辅助放化疗明显提高患者3年无病生存(DFS)率(48%vs31%,P=0.001)。辅助治疗组的中位生存期42个月,而对照组27个月(P=0.03)。结果表明无复发生存(relapsefreesurvival,RFS)提高了44%并且总生存提高28%。但该研究中有54%的患者进行了次优的外科手术。辅助放化疗可能是通过治愈少量的残余或复发的病灶,提高局部控制率,弥补了手术的不足而使患者临床受益。综合治疗有一定的毒性,而且对放疗计划要求较高。因此,辅助放化疗的可行性和作用仍然需要进一步证实。临床试验和死亡风险比较目前,意大利胃癌辅助化疗的随机试验表明,辅助化疗组较对照组相对减少死亡的风险,但是没有统计学意义。最近可切除胃癌的辅助化疗结果经荟萃分析表明,全身治疗在减少死亡的风险上取得的效果较小,但统计学上显著,并且可能有临床意义。20世纪90年代中期,Hermans等发表的荟萃分析资料回顾了前10年里所使用的以5-FU为基础的辅助化疗方案。治疗组患者死亡的比值比是0.82,这个比值比是显著的(95%CI0.68～0.98)。结论是辅助化疗能使患者临床受益。1999年,Earle和Maroun报道了亚洲以外1980～1996年间发表的13个随机试验。辅助治疗包括含5-FU+蒽环类方案,5-FU和/或丝裂霉素和/或亚硝基脲的其他方案。治疗组患者死亡的比值比是0.80(95%CI0.66～0.97),死亡率减少4%。淋巴结阳性的患者比淋巴结阴性的患者受益更大。结论是辅助化疗可能有小的生存受益,并且是有意义的。近来,由米兰的Mari等进行的荟萃分析包括了1983～1999年间进行的20个研究:7个辅助治疗包含5-FU+蒽环类,5-FU和/或丝裂霉素和/或亚硝基脲的13个方案。3568例患者的资料分析表明,死亡的风险比是0.82(95%CI0.75～0.89;P<0.001)。这表明减少了18%的相对死亡风险。用含蒽环类和不含蒽环的方案治疗,死亡风险减少不大。最近Gianni等报道的荟萃分析,使用了严格的入选标准,分析了1981～1999年间发表的17个随机试验入组的2913例患者的资料(包括亚洲进行的随机试验),证实死亡风险有统计学意义的减少,治疗组的比值比是0.72(95%CI0.62～0.84;P<0.001)。但辅助化疗作为标准治疗方案的证据仍然不充分。新辅助化疗的效果Ⅱ期研究资料表明,对局部晚期(T3N0、T3N1)的患者新辅助化疗是可行的,患者耐受良好,不增加手术风险,增加局部控制率。新辅助治疗通过清除微小的转移灶、下调肿瘤的分期,提高手术切除率。新辅助化疗有潜在的优势,因为患者在术前大多能较好耐受细胞毒药物。但是,还没有大的随机临床试验资料结果证实,新辅助化疗能影响手术切除率。目前,进行新辅助化疗要求选择适当的病例,并且仅仅用于临床试验研究。有4个随机对照的新辅助化疗临床试验正在进行包括EORTC40954研究(患者随机分为单纯手术或术前行DDP/5-FU/LV化疗)、法国FNCLCC试验(新辅助化疗方案是DDP+5-FU)、瑞士的SAKK(患者术前和术后接受多西紫杉醇、顺铂和5-FU联合化疗)和英国的MAGIC研究(术前行ECF方案新辅助化疗EPI+DDP+5-FU)。ecf和famtx的化疗方案多数胃癌患者就诊时是Ⅲ或Ⅳ期病变,未接受化疗的患者生存期是3～4个月,最好的支持治疗生存期是3～5个月,给予全身化疗生存期可提高到7.5～12个月。全身化疗和支持治疗相比能提高生存质量QOL(45%vs20%,P<0.05)使生存受益(P=0.03),提高总生存及中位TTP(5个月vs2个月,P=0.03)。ⅢA或B的患者1年生存率约50%,Ⅳ期小于25%。目前,对于晚期和转移性胃癌还没有明确的标准治疗方案。许多单药或联合化疗方案已在使用。在一线治疗中证实有效的单药是5-FU、DDP、VP-16、CPT-11、MMC、paclitaxel、S-1、UFT(uracil/tegafur),有效率为14%～44%。5-FU、DDP、paclitaxel和CPT-11作为二线治疗单药的有效率是12%～26%。5-FU仍然是胃癌最常用的化疗药物之一,FAMTX、ELF(VP-16+CF+5-FU)和ECF(EPI+DDP+持续静滴5-FU)为基本联合化疗方案。尽管丝裂霉素、阿霉素、和5-FU(FAM)联合方案作为标准的化疗方案用了10多年。但引入顺铂治疗胃癌以前,其结果是令人失望的。20世纪80年代末期和90年代初设计了更强烈的方案以期提高化疗效果,形成了第二代化疗方案。FAMTX是第二代化疗方案的典型方案。与第一代方案随机对照试验表明FAMTX优于FAM,FAMTX的有效率为41%而FAM的有效率为9%,且中位生存期分别为42周vs29周。FAMTX方案和第二代方案(DF、EAP、ELF、PELF)随机对照表明,中位生存期无统计学上显著差异,但FAMTX的毒性更易于控制。因此,FAMTX方案成为20世纪90年代初期欧洲推荐的金标准方案。以顺铂和/或以5-FU为基础的化疗方案如5-FU+顺铂(fUP)、5-FU+叶酸+顺铂(FLP)、顺铂+表阿霉素+叶酸+5-FU(PELF)、VP-16+阿霉素+顺铂(EAP)或VP-16+叶酸+5-FU(ELF)的研究最多。根据非随机的Ⅱ期研究,有效率为37%～72%,中位缓解期为4～7个月。这些资料表明以顺铂和/或以5-FU为基础的化疗方案可作为治疗的参考方案。目前美国广泛采用DDP/5-FU方案作为胃癌治疗的常规参考方案。20世纪90年代,通过提升剂量强度来提高疗效。在意大利研究的EPFL方案,为强化的每周化疗方案,包括表阿霉素、顺铂、5-FU和叶酸。该研究报道在105例患者的Ⅱ期试验中有效率为62%。然而,毒性相当大,需要常规使用集落刺激因子。英国皇家Marsden医院的ECF方案,采用的是5-FU持续静脉给药。在Ⅲ期随机研究中,ECF方案和FAMTX方案相比,ECF组有较高的有效率(45%vs21%,P=0.0002)、疾病进展时间(7.4个月vs3.4个月)和总生存期(8.9个月vs5.8个月,P=0.0009)。Water等报道用ECF治疗的患者2年生存率为14%,而FAMTX组患者的2年生存率只有5%,P=0.03,统计学上差异显著。ECF方案比FAMTX方案毒性小,有较优的生活质量。因此,欧洲的研究者建议把ECF方案作为胃癌的常规参考治疗方案。目前临床上,5-FU/DDP和ECF(EPI+DDP+5-FU)的有效率为40%～50%,中位总生存期8～10个月,两者都可作为治疗晚期和转移性胃癌的参考方案。综上所述,最近10年来对晚期和转移性胃癌的姑息性化疗已经得出3个主要的结论:(1)5-FU+ADM+HD-MTX的FAMTX方案优于FAM方案Wils等的212例随机研究表明,FAM的有效率为9%,而FAMTX是有效率为41%(P<0.0001),中位生存期29周vs42周,P=0.004。(2)EAP方案有相当大的毒性EAP和FAMTX方案相比,FAMTX的有效率为33%,EAP方案的有效率为20%,而且EAP组的毒性相关的死亡率也较高。(3)ECF方案最有效、可取Webb等比较ECF和FAMTX,表明ECF方案在有效率(45%vs21%,P=0.0002)和生存(8.9个月vs5.7个月,P=0.0009)方面有明显优势。-tfb和tcf的临床使用效果比较随着影像学的发展,可对疾病进行更准确的分期和疗效评价,进而选择更合理的综合治疗及寻找新的尝试,通过使用更积极的化疗方案、较新的细胞毒药物和新的分子靶向药物,以期提高疗效及改善总的生存率。新的细胞毒药物正用于胃癌的治疗,如伊立替康、泰索帝及奥沙利铂等。利用口服氟尿嘧啶衍生物的方便性和改善的毒性及疗效也令人关注。在Ⅱ期临床研究中评价含有紫杉类、伊立替康或奥沙利铂的联合方案,有效率高达65%。尽管中位生存期仍在10个月的范围内,但这些药物使人们产生了很大的热情。正在进行的Ⅲ期随机试验,旨在证实这些结论。(1)紫杉类使用紫杉醇作为转移性胃癌的一线或二线治疗也取得了5%～23%的有效率。若联合铂类,有效率为22%和63%;而联合DDP和5-FU有效率可达到50%。Ⅱ期临床研究的中位总生存期为8～11个月。使用单药多西紫杉醇(doxetaxel)60～100mg/m2的Ⅱ期临床研究表明,作为晚期胃癌一线治疗的有效率为17%～24%,总生存期7.5～8个月,作为二线治疗有效率为20%～24%。再联合DDP(或5-FU),有效率可从33%提高到56%,总生存提高到9～10个月。2002年10月第27届欧洲肿瘤内科学会报道的TEF(TXT75mg/m2,EPI50mg/m2,5-FU500mg/m2均是静脉用药,每3周为1周期,共用6周期)方案的有效率为52%,中位TTP9个月,中位总生存11.4个月。在已经完成的TCFVsTC(TAX-325)的国际Ⅱ期随机研究中,三药联合方案(T85mg/m2,d1;DDP75mg/m2,d1;5-FU750mg/m2,d1～5,21天为1周期)取得了更高的有效率(RR54%vs32%),且TCF方案的TTP也较长,胃肠的毒性也小于TC方案。目前,JafferAjani报道的V325阶段性研究结果表明,TCF方案优于5-FU/DDP方案。该研究是以TCF方案(T75mg/m2,iv1h以上,d1;DDP75mg/m2,1～3h,d1;5-FU750mg/m2,civ,d1～5)、5-FU/DDP(DDP100mg/m2,iv,3h,d1,5-FU1000mg/m2,civd1～5)方案作为局部晚期和转移性胃癌的一线治疗方案进行Ⅲ期临床随机对照试验。V325阶段性研究表明TCF的缓解率明显高于CF组(38.7%vs23.2%,P=0.012)。TTP也显示了明显的优势(5.2个月vs3.7个月,P=0.0008)。中位生存期TCF组比CF组为10.2个月vs8.5个月,P=0.064;一年生存率为44%vs31.6%,TCF方案有可能作为晚期胃癌的一线治疗方案。(2)CPT-11在Ⅱ期研究中,CPT-11单药的有效率为18%～23%。联合DDP的有效率为28%～51%,中位总生存期7～10个月。CPT-11联合DDP或5-FU和FA的总生存期可超过10个月。CPT-11+DDPvsCPT-11+CF+5-FU方案的Ⅱ期研究表明,有效率为34%vs26%,中位生存期(MST)为10.7个月vs6.9个月,一年生存率为44%vs23%。CPT-11+CF+5-FU的血液学毒性也较低。因此,两方案将进入Ⅲ期随机对比研究,以进一步评价其优势。CPT-11联合DDP的方案在局部晚期胃癌的新辅助治疗中也显示出良好的前景。以CPT-11+LF、LF及DDP+LF作为晚期胃癌一线治疗的Ⅱ期随机对照研究,有效率分别为40%vs27%vs13%,中位生存期分别为11.3个月vs9.5个月vs6.8个月,中位无进展生存期分别为6.7个月vs4.9个月vs3.2个月,其中CPT-11+LF结果令人鼓舞,将进行Ⅲ期研究验证。2003年美国ASCO年会上报道的do