侵袭性胸腺瘤的治疗

侵袭性胸腺瘤的治疗

胸肿瘤占前纵肿瘤的50%，通常是良性的，但临床上具有潜在的恶性，容易局部入侵，容易从远处传播。通常，必须区分恶意淋巴结、类肿瘤、生殖细胞瘤和纤维性间皮瘤。根据美国国家癌症研究所调查显示,美国胸腺瘤的发病率为0.13/10万。近年来人群总体发病率呈下降趋势,其中美国发病率较亚洲、太平洋岛及西班牙地区高。胸腺瘤好发于50～60岁,中位年龄55岁,男女比例相当,儿童和青少年少见,如合并副肿瘤综合征(通常为重症肌无力)的发病年龄相对年轻。临床上发现,<30岁的患者通常为恶性胸腺瘤的高危组。胸腺瘤的病因尚不明确,有研究显示既往接受过辐射以及EB病毒感染是潜在的致病因素。此外,遗传因素可能是亚洲人群的一个高危因素。胸腺瘤和胸腺癌仅来源于胸腺上皮细胞。目前应用的胸腺瘤病理分类系统是WHO组织细胞学分型,根据肿瘤上皮细胞形态和淋巴细胞比例分为6型。A型和AB型为良性肿瘤,B1型为低度恶性,B2型为中度恶性,B3型与C型胸腺癌均为高度恶性,侵袭性强,多为Ⅲ期或Ⅳ期疾病。应用最广泛的胸腺肿瘤分期方法是1981年制定的Masaoka分期法,之后于1994年进行了修改。修改后的定义如下:Ⅰ期:肿瘤局限在胸腺内,肉眼及镜下均无包膜浸润;ⅡA期:镜下有包膜浸润;ⅡB期:肉眼可见周围脂肪组织浸润,但局限于纵隔胸膜内;Ⅲ期:侵犯周围器官,其中ⅢA期不侵犯大血管,ⅢB期侵犯大血管;ⅣA期:胸膜或心包浸润;ⅣB期:淋巴或血行转移。Ⅰ期为非侵袭性胸腺瘤,Ⅱ期及以上为侵袭性胸腺瘤。1治疗1.1局部复发和转移率手术切除是治疗胸腺肿瘤的金标准,所有可能切除的病例都应争取通过手术彻底切除。全部或部分经胸骨正中切口是行全胸腺切除术的首选路径。对于瘤体偏向一侧较多且边界清楚、不合并重症肌无力的患者,可选择胸前外侧切口手术;对于晚期肿瘤,尤其是有肺或胸膜侵犯时,可以采用胸骨扩大切口,并同时联合胸前外侧切口或做“T”型切口。对于肿瘤<3cm、包膜完整的患者,行胸腔镜一般可完整切除,手术死亡率≤2%。Ⅰ期患者手术切除率为100%,局部复发比较罕见,复发率为3%。Ⅱ期患者完全切除率为88%,当胸腺肿瘤突破包膜及侵犯纵隔脂肪组织时,局部复发和转移率高达11%。其中B2、B3型和胸腺癌复发率高。Ⅲ期患者完全切除率为50%,复发率为30%,通常需行诱导和辅助放化疗。单纯手术不是ⅣA期患者的最有效治疗,完全切除率仅30%,复发率高达45%。近年来扩大手术范围及多学科治疗模式明显提高了ⅣA期患者的生存率,包括胸膜切除术、胸膜外全肺切除术(EPP)、全身或胸膜内化疗、光动力治疗及放疗。手术切除是否完整是影响局部复发和生存率的重要预后因素。Kondo等完成的一项1320例多中心研究表明,完整切除是影响胸腺瘤术后生存的重要预后因素;对于MasaokaⅢ期和Ⅳ期患者,完全切除术后的5年生存率为92.9%,次全切除术后为64.4%,未手术为35.6%。Hamaji等报道完全切除的胸腺瘤术后1年复发率为1.34%,部分切除的复发率为33%。还有研究表明,即使是晚期胸腺瘤患者行“减瘤术”也能明显提高生存率,手术后5年生存率达70%,未手术者仅为35%。然而,多数研究显示胸腺瘤患者在减瘤术中并无明显获益,现阶段晚期胸腺瘤是否行减瘤术仍存在争议,考虑到肿瘤体积减小后能使放射野缩小和保护正常组织,对于病灶大、范围广的晚期胸腺瘤需行放疗者可考虑先行减瘤术,但胸腺癌患者无获益。因此,胸腺瘤一经诊断应尽可能采取手术治疗,无论肿瘤大小原则上应完整切除胸腺及整个纵隔内的脂肪组织;对于侵犯心包、肺组织或大血管的病例,宜扩大切除;对不能切除的部分用金属夹标记明确的肿瘤范围,以利于术后放疗。对于明显外侵或纵隔广泛转移的晚期病例,可行姑息性切除、热疗、顺铂灌注化疗等,亦可达到挽救治疗的目的。1.2术后放疗效果胸腺瘤通常对放疗敏感,放疗在治疗中起重要作用,包括术后辅助治疗、局部晚期、不可切除及复发治疗等。Ⅰ期患者完全切除术后无需放疗。对于侵袭性胸腺瘤Ⅱ期以上的患者,以往研究认为术后需行放疗以降低局部复发率,提高生存时间。Chang等报道76例完全切除的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者中有59例接受了放疗,中位放疗剂量50Gy,术后放疗与单纯手术组的中位复发时间分别为50.6个月和37.4个月,5年无病生存率分别为97.8%和80%,以上差异均有统计学意义(P=0.04)。然而几项大样本研究表明,术后放疗对侵袭性胸腺瘤患者的总生存期(OS)无明显改善。Fernandes等报道了699例ⅡB期以上的胸腺瘤术后患者,其中228例接受了放疗,ⅡB期术后放疗与单纯手术组的OS分别为134个月和115个月(P=0.09),Ⅲ、Ⅳ期术后放疗与单纯手术组的OS分别为97个月和76个月(P=0.04),表明术后放疗能提高OS;但剔除29例生存不超过4个月因手术导致死亡的病例后,两组的OS差异无统计学意义(P=0.45,P=0.44)。Weksler等根据SEER数据统计发现,476例Ⅲ期胸腺瘤术后患者中有322例接受了辅助放疗,放疗组疾病相关生存率(DSS)较单纯手术组高(P=0.049),虽然OS延长(127个月vs.105个月),但多因素分析显示两组OS差异无统计学意义。近年来,越来越多的研究证实完全切除的胸腺瘤患者不会从放疗中获益。Korst等完成的一项荟萃分析显示,术后放疗不能降低Ⅱ、Ⅲ期完全切除患者的复发率(OR=1.05,P=0.84)。Utsumi等报道324例完全切除的胸腺瘤患者,其中134例接受了术后放疗,中位放疗剂量40Gy,术后放疗与单纯手术组的10年生存率分别为92.8%和94.4%,两者差异无统计学意义(P=0.22)。Aydiner等也报道了71例Ⅱ期完全切除的患者,术后放疗均不能改善无疾病进展生存期(PFS)和OS。由于大部分研究都是非随机试验,其中高复发风险的患者在接受术后放疗的群体中所占比例大。因此,对于完全切除的侵袭性胸腺瘤患者术后是否行放疗仍存在争议,而不全切除的胸腺癌患者术后复发率高,应行辅助放疗来提高肿瘤的局控率和生存率。术后胸腺瘤放疗的推荐剂量为45～55Gy,对于术后残存病灶,剂量可超过60Gy。目前推荐的放疗方法有三维适形放疗或调强放疗,临床靶区包括整个胸腺体积、肿瘤部位及前、上、中纵隔;由于胸腺瘤很少出现区域淋巴结转移,不推荐预防性锁骨上淋巴结放疗。胸腺癌的放疗剂量尚未统一,多数研究采用的剂量为40～70Gy。最常见的放疗副反应为放射性肺炎,其次是放射性食管炎、心包炎、心包积液,晚期副反应有食管狭窄、冠脉疾病及肺和纵隔纤维化。Uematsu等报道为减少胸膜复发,在纵隔放疗的基础上行整个单侧胸腔放疗(剂量15Gy/15f,3周完成),中位放疗剂量40Gy;其5年无复发率和5年生存率分别为100%和96%,高于仅行纵隔放疗患者的74%和66%(P=0.03);但前者有13%的患者出现放射性肺炎,肺毒性明显增加。因此,单侧胸腔放疗可能无法成为常规治疗手段。Wright等采用术前同步放化疗治疗10例Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者,4例获部分缓解,6例稳定,其中8例获得完全切除,5年生存率为69%。关于新辅助放疗的报道仅限于小样本研究,证实了术前放疗可使病灶缩小,肿瘤分期降低,从而提高切除率,降低手术引起的肿瘤播散。但目前尚无研究显示这种方法对长期生存(10年生存率)的影响,因此,新辅助放疗的作用仍存在争议。1.3手术的完整切除率胸腺瘤对化疗敏感。化疗适用于晚期肿瘤不可切除或不全切除、复发风险高及已复发的患者。由于胸腺瘤发病率低,前瞻性试验少,早期小样本回顾报道已明确证实,诱导化疗可减轻术前的临床症状,使大部分肿瘤得到不同程度的缩退,降低肿瘤分期,从而为手术完整切除创造机会。Bretti等的研究表明,通过诱导化疗可以使手术的完整切除率由31.7%提高至58.7%。以蒽环类为基础的化疗被证实是标准的化疗方案,而以顺铂或依托泊苷为基础的方案也有相似的有效率。常用的联合化疗药物包括环磷酰胺、阿霉素、顺铂、长春新碱、依托泊苷、异环磷酰胺、表阿霉素等。目前对于是否有最佳药物组合仍存在争议。胸腺癌对化疗不敏感。多项研究显示,有效率相对最高的方案为紫杉醇+卡铂(PC)方案。ADOC方案虽有相似的有效率,但考虑到毒副反应较大,故近年NCCN指南推荐PC方案为胸腺癌化疗的一线方案,以下为常见的化疗方案及其疗效。见表1、表2。另外文献报道,培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨和氟尿嘧啶对复发恶性胸腺肿瘤也有一定疗效。1.4生长抑素和拾遗对于一些常规治疗失败的胸腺瘤患者,可以尝试肾上腺皮质激素疗法。Termeer等报道1例38岁男性胸腺瘤患者,胸膜广泛转移,经泼尼松治疗6周后,肿块缩小近90%。Kirkove等报道5例治疗失败的胸腺瘤在单用皮质激素治疗下获得完全缓解。泼尼松已被证实能使肿瘤内的淋巴细胞成分衰竭,对上皮细胞成分的作用尚不明确。有研究表明,生长抑素单药或联合泼尼松使用对晚期胸腺瘤患者均有效。Palmieri等采用每日联用生长抑素和泼尼松治疗16例化疗抗拒的患者,获CR1例,PR5例。Loeher等对38例生长抑素扫描阳性的患者,给予0.5mg奥曲肽皮下注射,每日3次,有效率为10.8%。对于病情稳定的患者在使用生长抑素的基础上加用泼尼松0.6mg/kg,CR和PR分别为5.3%和25%,2年生存率为75%。1.5egfr抑制剂近年来分子靶向治疗及其敏感性预测指标已成为肿瘤治疗的研究热点。目前关于胸腺肿瘤靶向治疗的研究主要集中在EGFR及c-Kit,两者突变均罕见。Yoh等采用免疫组化法检测24例胸腺瘤和17例胸腺癌中EGFR、c-Kit的表达,结果显示EGFR在胸腺瘤和胸腺癌中的表达分别为71%和53%,c-Kit的表达为0和88%;再应用PCR和直接测序法检测EGFR、c-Kit的突变,结果显示2例胸腺瘤出现EGFR外显子21错义突变(L858R和G863D),1例胸腺癌出现c-Kit外显子11错义突变(L576P)。大部分恶性胸腺瘤及胸腺癌EGFR经免疫组化检测为高表达,部分还出现EGFR基因扩增,理论上EGFR是一个高效靶点。当EGFR下游通路出现少见突变(K-Ras或BRAF等)时,可使EGFR抑制剂产生原发性耐药。尽管一些个案报道显示厄洛替尼和西妥昔单抗有效,但在厄洛替尼联合贝伐单抗和吉非替尼单药的两项Ⅱ期临床试验中,44例胸腺瘤患者无1例获CR,仅2例PR,25例SD,提示EGFR抑制剂的疗效有限。胸腺瘤几乎不表达c-Kit,而胸腺癌高表达c-Kit。Strobel等采用伊马替尼400mg/d治疗1例胸腺癌c-Kit外显子11缺失突变(V560del)的患者,获PR,PFS为6个月,OS为20个月。Giaccone等采用伊马替尼600mg/d治疗7例胸腺肿瘤患者(2例B3型胸腺瘤,5例胸腺癌),获SD2例,PD5例,7例均无c-Kit突变。由上可见,伊马替尼仅对少数有Kit突变的胸腺癌有效。索拉非尼是一种可作用于PDGFR、c-Kit、VEGFR及Raf的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。有个案报道显示,索拉非尼对B3型胸腺瘤及胸腺癌患者有效,PFS达6～9个月,具有研究前景,尚需大型临床试验进一步验证。舒尼替尼也是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可作用于VEGFR、FLT3、c-Kit、PDGFR、CSF1R及RET。Strobel等采用舒尼替尼治疗4例胸腺癌转移的患者,均无EGFR、c-Kit、K-Ras和BRAF基因突变,其中3例获PR,SD1例,PFS为2～18+月,OS为4～40+月。1例患者停药后迅速出现进展,重新口服舒尼替尼后得以控制。目前认为舒尼替尼对胸腺肿瘤有效的机制可能与其抗血管生成及直接促肿瘤细胞凋亡有关。另有文献报道,Aflibercept、Motesanib等VEGFR抑制剂也可通过抗血管生成作用对胸腺肿瘤产生一定的疗效。一些研究表明,去乙酰化酶抑制剂(HDAC)对胸腺瘤有一定的抗肿瘤作用。Giaccone等采用Belinostat治疗41例化疗抗拒的胸腺肿瘤患者,包括25例胸腺瘤和16例胸腺癌患者,Belinostat1mg/m2d1～d5,21天为1个周期。结果显示,2例胸腺瘤患者获PR(有效率8%),SD25例,PD13例。25例胸腺瘤患者的预后较好,PFS为11.4个月,OS为29.3个月,而胸腺癌患者的OS<12.4个月。此外,胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)抗体IMC-A12正在进行Ⅱ期临床试验,结果令人期待。2材外案件治疗后随访及预后局部复发较远处转移常见,最常见的局部复发部位是胸膜,其次是肺和纵隔,典型表现为壁层胸膜下多发小结节。肝脏、骨是常见的远处转移部位。胸腺瘤的平均复发时间为5年,其中Ⅰ期患者为10年,Ⅱ～Ⅳ期为3年。由于胸腺瘤患者10～20年还会出现复发,复发后手术可获得长期生存,故胸腺瘤患者应至少随访20年。对于复发的胸腺瘤患者,手术仍然是首选的治疗方法。有研究表明,复发后完全切除的患者预后明显好于未行手术或不全切除的患者(5年生存率:90.9%vs.44.7%),且与未复发的胸腺瘤切除患者的总生存相似。由于部分胸腺瘤患者可出现多次复发,再次手术后还应辅以放化疗。然而复发的胸腺癌患者不能从手术中获益,通过化疗可以延长PFS,但5年生存率为0。3不同型的生存情况胸腺瘤的预后与多种因素相关,目前多项研究证实Masaoka分期、WHO分型是胸腺瘤最重要的独立预后因素。手术完全切除是另一个重要的独立预后因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期手术切除的患者5年生存率分别为93%、85%、65%、53%,10年生存率分别为90%、75%、56%、38%。从A型到C型,患者的预后越来越差。大样本研究显示,A型、AB型、B1型生存率高于B2型和B3型,有明显差异;A型、AB型、B1型、B2型、B3型的5年生存率分别为100%、93%、89%、82%、71%,10年生存率分别为95%、90%、85%、71%、40%;胸腺癌的5年生存率为28%。Wright等研究发现,肿瘤最长径≥8cm是一个可靠的预后因子。淋巴结阳性、大血管受侵、早期复发(<40个月)也提示预