全球肿瘤介入治疗的发展趋势及优势病种的mea分析

全球肿瘤介入治疗的发展趋势及优势病种的mea分析

根据2008年全球新发达地区，全球癌症患者数量为19270万人，癌症死亡病例为2750万人。56%新发达症状况良好地区。全球癌症患者的负担逐年增加。据估计,2008年全球因癌症损失1.69亿个伤残调整健康生命年(disabilityadjustedoflifeyears,DALYs),亚洲和欧洲因肿瘤损失的DALY占DALY总损失的73%。东南亚地区每年有超过70万癌症新发和50万癌症死亡病例。预计2030年全球癌症新发病例将增加到2220万,且贫困和中等收入国家将比发达国家增加更多(76%vs.25%)。肿瘤的传统治疗方法以化疗、放疗或外科手术治疗为主。化、放疗在损伤肿瘤组织的同时亦会伤及正常组织,导致机体正常机能下降,并发症发生率高,严重影响生活质量。手术是大多数早期肿瘤的主要治疗手段,但大多数病例确诊时已失去手术的最佳时期。有研究显示,香港和韩国肝癌患者中约30%~40%为早期肝癌,20%~30%为中期,30%为晚期;在日本,早期肝癌占65%,晚期占5%。非肝硬化肝癌患者选择手术切除治疗在西方国家仅占5%,而亚洲占40%。介入治疗是在20世纪80年代发展起来的介于内、外科之间的新兴治疗方法,它与传统药物、手术并列成为临床肿瘤三大诊疗技术之一,具有微创、安全、有效、并发症少及住院时间短等优点,是目前肿瘤治疗的重要方法之一。目前,肿瘤介入治疗的技术种类较多,但对不同肿瘤的效果各异,且缺乏相关规范的行业准入标准。本文旨在系统检索全球已发表的有关肿瘤介入治疗的基础和临床研究文献,循证评价全球肿瘤介入治疗的发展趋势、优势病种及其临床效果,为临床介入技术的规范化治疗提供参考。1数据和方法1.1包括和排除标准1.1.1病例对照试验肿瘤介入的临床研究[包括卫生技术评估(HTA)、系统评价/Meta分析(SR/Meta分析)、随机对照试验(RCT)、临床对照试验(CCT)、队列研究,病例系列或病例报告(CS/CR)]或基础研究,无论肿瘤是良性或恶性。1.1.2研究主题(1)临床研究:确诊为良性肿瘤或恶性肿瘤的患者;(2)基础研究:相关肿瘤的动物模型。1.1.3射频消解rfa、射频消解rfa、肝动脉灌注litt、肝动脉灌注hai试验组:介入治疗[肝动脉插管化疗栓塞(TACE/TAE)、射频消融(RFA)、激光引导的热疗(LITT)、肝动脉灌注(HAI)等];对照组:其他介入治疗或非介入治疗(常规疗法:化疗、放疗、手术等)。1.1.4结局指标1.1.5纳入研究基本信息排除会议摘要、普通综述、信函等。对来自同一个机构、有相似的随访区间及相同的目标结果的2个研究,仅纳入其中质量更好或信息更全面的研究。1.2检索词的类型计算机检索PubMed、EMbase、WebofScience、TheCochraneLibrary、CBM、CNKI和VIP等数据库,检索时限均为建库至2012年9月,文种不限。英文检索词包括:catheterablation、chemoembolization、therapeutic、embolization、therapeutic、lasercoagulation、cryosurgery、infusion、interaarteria、injections、intraarterial、high-intensityfocusedultrasoundablation、neoplasms、carcinoma;中文检索词包括:导管消融术、化学栓塞,治疗性、栓塞,治疗性、冷冻外科手术、超声,高强聚焦、无水酒精注射、无水乙醇注射、肿瘤、癌。1.3纳入研究的频次按PRISMA指南检索及筛选文献。由两名评价者(王应强和李向莲)按照纳入和排除标准独立筛选文献,并用事先设计的资料提取表格提取信息,内容包括:第一作者、发表时间、研究类型、涉及肿瘤类型、干预措施、对照措施、临床结局等,如遇分歧,讨论解决,必要时征求第三位研究者(李幼平)意见。介入方法的频次统计方法:(1)若一篇文献中仅提及1种介入方法,将其出现的频次记为1;(2)若不止1种介入方法(如TACE和RFA)时,则按每种介入方法出现的频次分别记为1;(3)同一篇文献中试验组和对照组采用同一介入方法(如TACE),但试验组添加其他药物(如中药)时,该介入方法的统计频次亦记为1。按文献发表的年代分别统计所纳入文献中各种介入方法出现的频次。1.5统计分析采用SPSS13.0和Excel2003软件进行数据收集和分析,主要采用频数和构成比描述性分析研究指标。2结果2.1纳入研究基本信息初检出文献17060篇,通过阅读文题和摘要排除12442篇,进一步阅读全文后排除74个研究,最终纳入4544个研究,其中临床研究4136个(91.0%),基础研究408个(9.0%)。临床研究包括155个SR/Meta分析,338个RCT,1191个CCT,2451个CS/CR。文献筛选流程及结果见图1。2.2介入治疗的临床常用方法如图2所示,自20世纪80年代以来,肿瘤介入的临床治疗文献增长趋势可分为3个阶段。第1阶段(1975~1993年)为初期,介入治疗文献较少,多为CS/CR;第2阶段(1994~2001年)为缓慢增长期,文献量上升幅度增加,尤以CS/CR和CCT增长最快,质量较差;第3阶段(2001~2012年)为急速增长期,文献量急剧增加,虽仍以CS/CR增长最快,但RCT、SR/Meta分析数量增多,研究质量总体提升。同时,肿瘤介入治疗的基础研究仍落后于临床研究,其数量仅为临床研究的1/10。目前发表的临床原始研究使用的介入治疗方法超过14种,包括经肝动脉插管化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)、肝动脉灌注(HAI)、经肝动脉栓塞(TAE)、子宫动脉栓塞(UAE)、经皮乙醇注射(PEI)、冷冻消融(cryoablation)、门静脉栓塞(PVE)、选择性体内放射疗法(SIRT)、高强度聚焦超声(HIFU)、经动脉化疗(TAC)、微波消融(MWA)、经皮微波凝固治疗(PMCT)和激光引导治疗(LITT)等。临床肿瘤研究涉及的介入技术以TACE居多(32.6%),其他依次为RFA(17.1%)、HAI(12.0%)、TAE(9.1%)、UAE(4.4%)、PEI(3.8%)、冷冻消融(3.8%)和PVE(3.5%),见表1。如图3所示,肿瘤介入治疗的临床原始研究文献发表趋势也分为3个阶段。第1阶段(1979~1993年)以HAI居多,TACE和TAE次之;第2阶段(1994~2001年)以TACE、TAE和HAI为主,但TACE的增长超过HAI,其他技术(如PEI、冷冻消融、LITT、RFA、UAE、SIRT等)亦逐年增多。第3阶段(2001~2012年)以TACE和RFA为主,增长极快,其次HAI和TAE以每年20~30篇的文献量缓慢增长,其他技术如UAE、PEI、冷冻消融、PVE、SIRT、HIFU、MWA、PMCT亦呈上升趋势。在纳入的155篇SR/Meta分析中,发表量最多的介入技术依次为RFA、TACE、PEI和冷冻消融,分别占31.6%、22.2%、9.0%和6.8%;在2008年以后,RFA、TACE增长显著,见图4。而基础研究涉及的介入方法仍以TACE居多(27.6%),其次为HIFU(14.1%)、MWA(10.6%)、RFA(10.4%)和TAE(10.1%)等,见表2。2.3整合前干预方案如表3所示,目前的介入治疗的优势病种为HCC[SR/Meta分析99篇(57.6%),RCT198篇(58.6%),CCT824篇(69.1%)及CS/CR1191篇(48.6%)],其次为CLM[SR/Meta分析24篇(14.0%),RCT49篇(14.5%),CCT85篇(7.1%)和CS/CR239篇(9.8%)],再次为子宫肌瘤、肾癌、肺癌和前列腺癌。由此可见目前介入治疗主要集中于肝、肺、肾、子宫、前列腺等部位,其他部位肿瘤如骨样骨瘤、骨肿瘤、甲状腺肿瘤、胃肠道肿瘤等尚处于介入治疗的探索阶段,以CS/CR居多,CCT和RCT较少。2.4宫肌肉癌的介入治疗方法优势病种如肝细胞癌、结直肠癌肝转移、子宫肌瘤和前列腺癌涉及的介入治疗方法见表4。其中,肝癌和结直肠癌肝转移介入治疗SR的临床效果见表5,子宫肌瘤见表6。2.4.1tace治疗晚期肺癌的临床疗效SR/Meta分析中涉及的HCC介入治疗方法共9种,分别为RFA、PEI、TACE、经皮乙酸注射(PAI)、MWA、PMCT、TAC、钇-90-玻璃微球(Y90)或冷冻疗法。根据肿瘤大小或分期不同,治疗方式分为单一介入治疗组和联合治疗组。单一治疗组中,大多数SR集中于RFA和PEI治疗小肝癌(分别有20个和15个),其次为TACE治疗中晚期肝癌(9个)。联合治疗组中,SR主要集中于TACE联合手术与单纯手术(14个)或TACE联合TCM与单纯TACE治疗中晚期HCC(10个),其次为TACE联合放疗或TACE联合PEI、RFA或Y90与单纯TACE或RFA的比较(分别有5个、4个、3个、3个和2个)。大多数SR结果显示,RFA组治疗小肝癌的3年和5年生存率及无病生存率低于肝切除术(HR)组,但1年生存率两组差异无统计学意义。5个SR报告了两组复发率,其中3个研究结果显示1年和3年复发率两组差异无统计学意义,2个研究认为RFA组高于HR组。15个研究报告了RFA与PEI治疗小肝癌的疗效,大多数研究结果显示RFA组的1年和3年生存率、无病生存率更高,复发率更低,但有5个研究认为两组1年生存率无差异。大多数研究显示,TACE分别联合TCM、放疗、PEI、RFA和Y90治疗晚期肝癌时可提高患者生存率,但均未报告复发率。肝切除术或肝移植前行TACE不能提高生存率,降低复发率,但多数研究显示肝切除术后行TACE可提高生存率,降低复发率。2.4.2hai临床疗效SR中有关CLM治疗的介入方法主要有HAI、RFA、TACE、MWA、Y90和冷冻手术。SR主要集中于比较HAI与全身化疗(7个)或RFA与手术治疗(5个)的疗效。大多数研究证据显示,HAI与全身化疗治疗CLM的1年生存率并无差异,少数研究认为HAI的1年或3年生存率更高,但均未报告复发率的差异。与肝切除术相比,RFA治疗CLM的5年生存率及3年无病生存率更低,且复发率更高。2.4.3并发症的预防子宫动脉栓塞(UAE)是治疗子宫肌瘤最常用的方法,共5个SR分别比较UAE与子宫切除术或肌瘤切除术的疗效。与肌瘤切除术或子宫切除术相比,UAE组的手术时间、住院时间和完全康复时间短,出血量少,但再干预率更高。Gupta等报告了两组的并发症发生率和患者满意度,但差异均无统计学意义。VenderKooij等报道了两组的健康相关生命质量(HRQOL),但差异无统计学意义。Sud等纳入2510例子宫肌瘤妊娠患者的结果显示:与肌瘤切除术相比,UAE组的活产率更低(P<0.001),产后出血率更高(P=0.012),但流产率及先兆子痫发生率两组差异无统计学意义。2.4.4u、rfa和冷冻消解目前有关前列腺癌的介入方法主要有HIFU、RFA和冷冻消融。纳入5个SR中4个使用了HIFU治疗,但所纳入原始研究多为病例系列或病例报告,证据质量较低。3讨论3.1关于肿瘤介入治疗的临床研究肿瘤介入治疗与传统内科药物或外科手术治疗相比,具有微创、靶向、高效,副作用小等优点。自20世纪80年代以来,肿瘤介入治疗的发展经过初期、缓慢增长和急速增长3个时期。介入技术的种类由初期的2、3种发展到目前大于14种,涉及的肿瘤类型亦由HCC、宫颈癌、乳腺癌等少数瘤种发展至全身超过22个部位的41种瘤种。但目前有关肿瘤介入治疗文献以病例系列或病例报告(59%)或回顾性临床对照研究(29%)居多,高质量前瞻性随机对照试验(8%)或SR/Meta分析(4%)较少。这一方面提示肿瘤介入治疗的应用前景广阔,适用范围广;另一方面也提示当前某些介入技术尚不成熟或缺乏规范的临床诊疗标准,临床研究证据质量较低。3.2一般干预方法及优势疾病的临床证据3.2.1治疗clm的肿瘤反应率纳入肿瘤介入治疗文献中,HAI最早出现,增长缓慢,主要用于治疗CLM和HCC。2个比较了HAI与全身化疗治疗CLM患者的Meta分析结果显示:与静脉化疗(FUDR或5-FU)相比,HAI(FUDR)的肿瘤反应率更高(41%vs.14%),且可将1年生存率和2年生存率分别提高10%和6%。2009年Mocellin等发表的CochraneSR(纳入10个RCT,共1277例)的结果显示:HAI(FUDR)治疗CLM的肿瘤反应率优于静脉化疗[RR=2.26,95%CI(1.8,2.84),P<0.0001],但死亡风险两组无差异[HR=0.9,95%CI(0.76,1.07),P=0.24]。该研究表明,虽肿瘤反应率HAI(FUDR)较静脉化疗更高,但不能增加生存优势,故不支持HAI(FUDR)单独治疗CLM。3.2.2不同治疗的疗效TACE是纳入肿瘤介入治疗文献中使用最频繁,最成熟的介入技术之一。TACE治疗优势瘤种主要是肝癌,尤其是中晚期HCC。目前研究证据显示,肝切除术或肝移植术前行TACE不能提高肝癌患者的生存率,降低复发率,但术后行TACE可提高生存率,降低复发率。2011年发表的1个CochraneSR结果显示,与不治疗或其他措施相比,TACE或TAE不能提高不可手术切除肝癌患者的生存率[HR=0.88,95%CI(0.71,1.1)]。与单纯TACE治疗相比,TACE分别联合放疗、PEI、RFA、Y90或TCM均可提高中晚期肝癌患者的1年或3年生存率,但可能会增加并发症发生率[13,21,22,23,24,25,26,27,28,29]。Martin等系统评价了TACE-DEB与常规TACE治疗肝癌的疗效,结果显示TACE-DEB在肿瘤总反应率、疾病控制和副作用方面均优于常规TACE。2010年He等发表了关于TACE与对照组(安慰剂、无干预或支持治疗)姑息治疗CLM卫生技术评估的计划书,但目前尚未检索到全文,我们将进一步关注其研究结果。3.2.3两组疗效比较RFA和PEI也是目前临床使用较多的介入治疗技术,其优势病种亦是HCC。肝癌指南推荐RFA和PEI用于治疗不可手术切除的肝癌。当肿瘤直径<2cm,RFA与PEI等效;当肿瘤直径<5cm时,RFA的疗效优于PEI。本文纳入了15个比较RFA与PEI治疗小肝癌的SR/Meta分析,多数研究结果显示RFA组的1年和3年生存率、无病生存率更高,复发率更低,但有5个研究认为两组1年生存率无差异。大部分比较了RFA与肝切除术治疗小肝癌的SR/Meta分析结果显示,RFA组治疗小肝癌的3年和5年生存率及无病生存率低于与肝切除术(HR)组,但1年生存率两组差异无统计学意义。相比之下,RFA治疗CLM的5年生存率及3年无病生存率较肝切除术更低,且复发率更高,故目前相关指南不推荐RFA和PEI用于治疗CLM。3.2.4短期结局指标自1998年始,UAE逐渐用于治疗子宫肌瘤。本文纳入5个SR分别比较UAE与子宫切除术或肌瘤切除术的疗效,结果显示UAE组的手术时间、住院时间和完全康复时间更短,出血量更少,但再干预率更高。除vanderKooij等报道了两组健康相关生命质量(HRQOL)差异无统计学意义外,其余研究均未报道长期结局指标。PVE主要用于治疗HCC和CLM。Abulkhir等和赵文毅等的研究均认为,肝大部切除术前行PVE可有效降低术后肝衰竭的发生率,但不能提高肝脏肿瘤的RO切除率。3.2.5治疗肝癌的证据质量HIFU是我国拥有全自主知识产权,用于临床无创性切除实体肿瘤的大型医疗设备,可介入治疗前列腺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、子宫肌瘤等多种肿瘤。目前有关HIFU文献的基础研究较多(14.1%),但相关临床研究有限,尤其缺乏高质量SR或Meta分析。1篇纳入20个病例系列报道(3018例)的SR结果显示,HIFU治疗前列腺癌的1年、5年和7年生化无病生存率分别为78%~84%,45%~84%和69%;5年和8年总生存率分别为90%和83%。Lukka等的研究认为当前证据质量较低,很难得出HIFU是否有效的结论,尚需前瞻性试验进一步验证。MWA和PMCT亦是目前较常用于治疗肝肿瘤的介入技术。目前研究证据以病例系列报告居多,证据质量较低,其适应症和局限性尚处于发展阶段。据文献报道,MWA治疗肝肿瘤的1年、3年和4年总生存率分别为81%、50%和36%,严重并发症发生率为8.2%。MWA治疗CLM的局部复发率为5%~13%,平均1年、3年和5年生存率分别为73%、30%和16%。PMCT治疗肝癌的3年生存率为63%~92%,局部复发率为0%~10%,并发症发生率为7%~20%。1项比较PMCT与外科手术治疗CLM的RCT(n=30)结果显示,1年、3年生存率和中位生存期PMCT组分别为71%、14%和27月,手术组分别为69%、23%和25月。3.2.6hcc的治疗Y90是一种由玻璃或松脂微球构成的高能量β粒子放射性同位素,目前可用于治疗肝细胞癌或CLM。Vente等的研究结果显示,Y90联合新辅助化疗治疗CLM肿瘤反应率较高(79%),松脂微球Y90较玻璃微球Y90治疗HCC更有效(89%vs.78%)。Lau等推荐Y90微球既可治疗肿瘤体积大或多病灶、无严重中心静脉侵犯或肝外传播的HCC患者的姑息治疗,也可作为复发性不可切除HCC患者肝移植前的过度治疗。2009年Townsend等发表的CochraneSR结果显示,当前尚无证据表明单用SIRT或联合全身或局部化疗能提高CLM患者的生存期或生活质量,建议SIRT仅限于临床试验。其他如冷冻治疗或LITT等亦是近年临床新兴的介入技术,但大多数临床研究证据质量均较低,尚难以得出确切结论。2009年Awad等发表的CochraneSR结果显示,目前尚无证据推荐或反对冷冻治疗肝癌,尚需高质量RCT