恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的Meta分析

恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的Meta分析[目的]系统评价重组人血管内皮克制素（恩度）联合顺铂与顺铂单药胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。[办法]计算机检索PubMed、WebofScience、ScienceDirect、中国知网、萬方和维普数据库，检索恩度联合顺铂与顺铂单药胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的有关文献，使用RevMan5.3软件进行Meta分析。[成果]共纳入19篇文献，1213例患者。Meta分析成果显示，实验组患者胸腔积液控制总有效率、生活质量改善率均高于对照组，两组在胃肠道反映、白细胞减少、血小板减少、肝肾功效异常、发热、疲劳等重要不良反映发生率方面，差别无统计学意义（P>0.05）。[结论]重组人血管内皮克制素（恩度）联合顺铂胸腔内注射治疗恶性胸腔积液较顺铂单药能明显提高治疗的有效率和患者生活质量，且不增加胃肠道反映等重要不良反映。标签：重组人血管内皮克制素/恩度；顺铂；恶性胸腔积液；Meta分析恶性胸腔积液（malignantpleuraleffusion，MPE）是恶性肿瘤常见的并发症，也是恶性肿瘤发展到晚期的标志之一，预后极差，中位生存期约为4个月。临床所见的大量胸腔积液大概40%是由恶性肿瘤引发，最常见的为肺癌、乳腺癌和淋巴瘤，占比达75%。大部分恶性胸腔积液患者多为肿瘤晚期的恶病质体现，体现为进行性呼吸困难加重、胸痛和干咳，少部分患者无其它明显症状。现在恶性胸腔积液的重要治疗手段有全身化疗、单纯胸腔抽液、胸腔内局部给药、手术治疗、热疗、放疗以及中医中药等。其中，顺铂等化疗药品胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的疗效必定、不良反映可耐受，应用较广泛。重组人血管内皮克制素（恩度）是我国自主研发的一种抗肿瘤血管生成药品，其理论基础是Folkman的新生血管生成理论。黄柬等人研究表明恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液与顺铂单药相比，可明显提高有效率，并且不会增加化疗的毒副作用。鉴于单个临床研究样本量和质量的限制，本文对恩度联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的有关研究进行系统评价，以期为恶性胸腔积液临床治疗提供更多循证医学证据。1资料与办法1.1文献检索计算机检索PubMed、WebofScience、ScienceDirect、中国知网、万方和维普数据库，检索时限均为建库至7月。中文检索词涉及“重组人血管内皮克制素”、“恩度”、“顺铂”、“恶性胸腔积液”、“恶性胸水”、“癌性胸水”等。英文检索词涉及“recombinanthumanendostatin”、“Endostar”、“cisplatin”、“Malignantpleuraleffusion”等。1.2纳入原则和排除原则1.2.1纳入原则（1）研究类型：纳入研究均为随机对照实验（randomizedcontrolledtrial，RCT）。（2）研究对象：①经病理学或细胞学诊疗的恶性肿瘤患者；②影像学检查显示胸腔积液，并且胸水中发现恶性肿瘤细胞；③卡氏（KPS）评分≥60分；④肝肾功效、心功效无明显异常，无合并严重感染，无化疗禁忌症；⑤治疗前一种月未接受其它胸腔内药品治疗。（3）干预方法：实验组使用恩度联合顺铂胸腔内注射治疗，对照组仅使用顺铂胸腔内注射治疗。（4）结局指标：①胸腔积液缓和率：按照1980年世界卫生组织（WHO）有关胸腔积液治疗疗效评价原则分为：完全缓和（CR）、部分缓和（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR与PR之和为胸腔积液缓和率，即总有效率；②生活质量改善率：化疗后KPS评分增加10分及以上为改善，减少超出10分为恶化，两者之间为稳定，计算生活质量改善率；③重要不良反映发生率：涉及恶心、呕吐等胃肠道反映，骨髓克制（白细胞减少、血小板减少），肝肾功效异常，发热以及疲劳等发生率。1.2.2排除原则（1）治疗前一种月内接受过其它胸腔内药品治疗；（2）包含恶性腹腔积液的研究；（3）采用胸腔热灌注及胸腔射频热疗等治疗办法的研究；（4）给药方式为非胸腔内注射；（5）動物实验等。1.3文献筛选、资料提取和文献质量评价文献筛选、资料提取和文献质量评价由两名研究员分别独立进行，出现分歧则与第三者讨论决定。文献质量评价则根据Jadad评分量表进行。1.4统计学分析采用RevMan5.3软件进行Meta分析。采用卡方检查、I2检查衡量各纳入研究成果间的异质性，若无明显异质性（P>0.1，I21），实验组患者发热发生率低于对照组（RR0.05）。3讨论肿瘤细胞浸润或转移至胸膜造成血管内皮生长因子（VEGF）分泌增多、毛细血管通透性增加是恶性胸腔积液产生的重要机制。胸腔穿刺或置引流管引流胸腔积液并结合胸腔内给药是现在临床治疗恶性胸腔积液的惯用办法，而顺铂等化疗药品是腔内灌注的惯用药品，但是其效果仍不够抱负，且易复发，对患者生存质量影响较大。重组人血管内皮克制素（恩度）含有克制肿瘤血管生成的作用，通过克制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，诱导凋亡，克制VEGF的作用，减少新生血管生成并减少血管通透性，进而有效克制恶性胸腔积液的生成和复发。一项前瞻性、随机对照、多中心临床研究表明，采用恩度腔内给药治疗恶性胸、腹积液均含有较好疗效，与顺铂联合应用品有协同作用，且患者依从性高。石远凯等通过前瞻性研究发现，顺铂单药腔内治疗恶性胸腔积液有效，同时联合重组人血管内皮克制素腔内化疗的疗效更优，两者含有协同作用，安全性较好。本研究Meta分析成果表明恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性，与已有的大多数研究成果一致。但是，本研究存在下列局限性：（1）纳入的部分文献质量不高；（2）纳入研究单个样本量较小，且未对患者远期的生存指标进行研究；（3）纳入研究在实验组、对照组用药剂量、办法、疗程等方面存在差别，可能对研究成果产生影响；（4）部分纳入研究在不良反映指标的表述上存在差别，影响其合并纳入Meta分析。将来亟需开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照临床实验为恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床应用提供根据和指导。参考文献[1]HeffnerJE，NietertPJ，BarbieriC.PleuralfluidpHasapredictorofsurvivalforpatientswithmalignantpleuraleffusions[J].Chest，，117（1）：79-86.[2]GrahamSimpsonMDFRACP，DanielJ.JudgeBScMBBS.Managementofmalignantpleuraleffusion[J].Australian&NewZealandJournalofMedicine，1998，48（8）：779-80.[3]王立伟，焦顺昌.恶性胸腔积液的综合治疗新进展[J].中国肿瘤临床，，33（04）：236-239.[4]严文跃，钱晓萍，刘宝瑞.恶性胸腔积液的治疗进展[J].当代肿瘤医学，，17（07）：1393-1396.[5]FolkmanJ，MerlerE，AbernathyC，etal.Isolationofatumorfactorresponsibleforangiogenesis[J].JournalofExperimentalMedicine，1971，133（2）：275-88.[6]陈瑞琳，张程程，吴桦等.重组人血管内皮克制素注射液联合顺铂注射液胸腔灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，，（05）：118-120.[7]沈清，顾爱琴，武建毅等.重组人血管内皮克制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效观察[J].实用临床医药杂志，，（05）：29-31.[8]何立峰，施益挺，华刚.重组人血管内皮克制素联合顺铂治疗恶性胸腔积液32例的临床评价[J].中国药业，，（12）：49-50.[9]陳洁，苟淑萍，栾文革.重组人血管内皮克制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效及对VEGF、HIF-1α、腫瘤标志物的影响[J].临床和实验医学杂志，，（21）：1778-1780.[10]康丽影，高立明，曹军丽等.重组人血管内皮克制素联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的临床观察[J].临床荟萃，，（12）：1371-1373.[11]涂建仁，黄淑娟，王美鑑.重组人血管内皮克制素联合顺铂胸腔灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效[J].实用癌症杂志，，（12）：1592-1594.[12]刘欣，王丽萍.重组人血管内皮克制素联合顺铂腔内化疗治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液临床观察[J].肿瘤基础与临床，，（03）：233-235.[13]李建鹏，巩克亭，朱志图等.重组人血管内皮克制素联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].中国药房，，（14）：1308-1310.[14]路会玲.重组人血管内皮克制素联合化疗治疗胸腔积液的临床观察[J].医药前沿，，（14）.[15]胡兴胜，王宏羽，张长弓等.重组人血管内皮抑素联合顺铂腔内化疗治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].临床药品治疗杂志，，（03）：23-27.[16]常永梅.顺铂联合恩度治疗肺癌恶性胸水的临床分析[J].中国当代药品应用，，10（10）：155-156.[17]李文燕.恩度胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].医药论坛杂志，，（07）：170-171.[18]杨勇，林润英，曹官铭.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液近远期疗效[J].中国药业，，（19）：21-22.[19]黄莉.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].吉林医学，，（19）：4308-4309.[20]刘维，哈敏文，殷南昌等.恩度联合顺铂胸腔内注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究[J].山东医药，，（08）：79-80.[21]黄柬.恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].实用临床医药杂志，，（13）：63-64.[22]赵文飞，孙翠萍，马晓燕等.恩度单药与恩度联合化疗腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].泰山醫学院学报，，（10）：1089-1092.[23]岳国军，柏玉举，马虎等.顺铂联合恩度治疗非小细胞肺癌血性胸腔积液的疗效和安全性分析[J].当代诊疗与治疗，，（11）：2478-2480.[24]毛丽伟，廖国清，王红梅等.恩度联合顺铂治疗恶性血性胸腔积液临床疗效观察[J].西南国防医药，，21（07）：723-725.[25]GaryLeeYC，MelkernekerDThompsonPJ，LightRW，etal.Transforminggrowthfactorbetainducesvascularendothelialgrowthfactorelaborationfrompleuralmesothel