2010年美国fa理机序发行于国内上市新药

2010年美国fa理机序发行于国内上市新药

1新批准药物及新特点、新型材料2010年，美国f发布了24种新药物，包括11种新活性物质、10种新药物和3种新疫苗、80种其他管理批准类型，共104篇（表1）。本文重点分析了24个新治疗药物,根据FDA批准说明书首页处方资料要点,简要介绍新药的特性、化学名、化学结构、生产厂家、作用机制、适应证、剂量和用法、禁忌证、不良反应和黑框警告等相关信息,同时关注优先审评和批准的孤儿药物说明书修改情况,以及多种药物开发研究史过程的首次事件。对美国FDA在2008~2010年间新药批准数据统计分析可知(表2),2010年度FDA批准药物总数和新实体分子数均下降,而新组方和新剂型绝对数和相对数增加。修改说明书仍是审评中心最繁重的任务,而且FDA在处方资料中重点部分增添了“最近重要修改”一项(表3)。表3数据表明,新增和补充新适应证和用途18项,修改剂量、给药方法或治疗人群23项。增添黑框警告2项,增添禁忌证3项,增添新的警告和注意事项15项,这些都是针对新药安全性和有效性的重要修改。其中有12项是优先审评或孤儿药物,这些药物相关信息更迫切需要补充完善。2010年批准新药包括多项药物研发史上的首次事件,如癌症治疗性疫苗Provenge,标志着癌症治疗进入自身细胞免疫治疗阶段,是癌症治疗史的里程碑;Gilenya是FDA批准首个适用于复发型多发性硬化症的口服治疗药物;Xiaflex是首个批准用于治疗掌腱膜挛缩症的药物;Egrifta是FDA首次批准用于脂肪代谢障碍的药物;Natazia为首个28d治疗周期四相口服避孕药,是首个含生物同质性合成雌激素戊酸雌二醇而非雌醇的避孕药;Hizentra是FDA批准的首个浓度在20%的皮下注射用免疫球蛋白;妥西珠单抗是首个批准用于风湿性关节炎治疗的抑制白细胞介素6的单克隆抗体;狄诺单抗是首个批准特异性靶向人核因子κB配体受体或激活因子(RANKL)的药物。下面根据FDA处方资料,重点介绍首次批准的新分子实体、新生物制品及疫苗。但是,按照美国FDA处方资料重点说明,本文所提供信息重点不包括安全和有效地使用该产品的全部资料,使用时必须参阅完整处方资料。2新概念2.1治疗心脏疾病的药物2.1.1曲张静脉旁注射美国FDA于2010年3月30日批准ChemischeFabrikKreussler公司的聚桂醇注射液(polidocanol,Asclera)治疗小静脉异常肿胀或扭曲,即小静脉曲张,用来关闭直径为1mm的蜘蛛网状静脉和直径在1~3mm的网状静脉。聚桂醇分子由极性亲水性(十二烷基醇)和非极性疏水性(聚环氧乙烷)链两部分组成,分子式为C12H25(OCH2CH2)nOH,相对分子质量约为600。作用机制:聚桂醇注射液是一种硬化剂,在曲张静脉旁注射后能使食管上皮与曲张静脉之间形成一层厚的纤维化组织,加强血管抵抗力,闭塞血管以防止曲张静脉破裂出血,达到止血目的;聚桂醇可破坏血管内壁细胞,使其纤维化进而关闭血管,最后由生成的其他组织替换该静脉。剂量和用法:静脉注射,注射溶液浓度和体积取决于曲张静脉的大小和静脉曲张的程度。广泛性静脉曲张需要多次多部位治疗。蜘蛛网状静脉曲张(静脉直径≤1mm),注射浓度为0.5%;网状静脉曲张(静脉直径在1~3mm),注射浓度为1%。每次注射体积一般为0.1~0.3ml,最大推荐体积为10ml。禁忌证:对该药过敏患者及急性血栓患者禁忌。警告和注意事项:过敏反应;严禁动脉内注射;严禁注入血管外周。最常见不良反应包括血液外渗、紫癜,注射部位刺激、变色和疼痛。2.1.2相对分子质量美国FDA和欧盟分别于2010年10月19日和2008年3月18日批准BoehringerIngelheim制药公司的达比加群酯(dabigatranetexilate,Pradaxa)胶囊用于心房颤动患者预防中风和血栓生成。分子式为C34H41N7O5·CH3SO3H,相对分子质量为723.86。作用机制:达比加群酯是达比加群的前体药物,属非肽类凝血酶抑制剂,口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络生成的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离,发挥可逆性抗凝血作用。剂量和用法:肌酐清除率>30ml/min患者,口服150mg,每天2次;肌酐清除率为15~30mlmin患者,口服75mg,每天2次;不可咀嚼、弄碎或打开胶囊。禁忌证:对急性病理性出血期患者及对该药严重超敏患者禁忌。警告和注意事项:存在出血风险,老年人使用时出血风险随年龄增加;与P糖蛋白(P-gp)诱导剂和抑制剂(如利福平)同用可增加该药暴露量。最常见不良反应(>15%)是胃炎样症状和出血。2.2抗癫痫药物2.2.1体外微管解聚抑制剂美国FDA于2010年6月17日批准Sanofi-Aventis公司的卡巴紫杉醇(cabazitaxel,Jevtana)注射液作为微管抑制剂与泼尼松/泼尼松龙联用,治疗既往用含多西他赛的治疗方案难治性晚期耐激素性前列腺癌。卡巴紫杉醇是从红豆杉中提取出的前体经半合成制备的紫杉烷类药物,为白或灰白色粉末,不溶于水而溶于乙醇,分子式为C45H57NO14·CH3OCH3,相对分子质量为894.01。作用机制:该药为微管抑制剂,与微管蛋白结合从而促进其组装成微管,同时抑制微管解聚,进而稳定微管,抑制有丝分裂和间期细胞功能。剂量和用法:推荐剂量为每3周1次,每次25mg/m2,1h内静脉输注,同时口服泼尼松10mg。禁忌证:中性粒细胞计数≤1500/mm3患者及对该药或山梨醇严重过敏患者禁忌。警告和注意事项:因曾报道有致中性粒细胞减少而导致死亡病例,使用时应监测血细胞计数;出现过敏反应时应立即停药;该药可致胃肠道症状如恶心、呕吐和腹泻,曾报道与该药相关性腹泻而致死亡的病例;曾报道有该药相关性肾衰而致死亡病例;肝损伤患者不应使用该药,因肝受损可能增加其暴露浓度;妊娠妇女慎用。该药最常见不良反应(≥10%)包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、尿血、背部疼痛、厌食、外周神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛和脱发。2.2.2lichwdrenb衍生物美国FDA于2010年11月15日批准Eisai有限公司的甲磺酸埃立布林注射剂(eribulinmesylate,Halaven)用于治疗既往接受至少两种以上以蒽环类或紫杉烷为基础的化疗方案治疗的晚期乳腺癌。埃立布林是从黑色软海绵(Halichondriaokadai)中提取的一种有抗肿瘤活性大环内酯类化合物halichondrinB衍生物的合成制剂,分子式为C40H59NO11·CH3SO3H,相对分子质量826.0(游离碱729.9)。作用机制:埃立布林为非紫杉烷类微管抑制剂,可抑制微管生长较快期而对其生长较慢期无影响,并可将微管蛋白解聚使其不能聚合成微管。可通过阻断微管蛋白G2/M细胞周期而抑制有丝分裂,破坏有丝分裂纺锤体,最终使凋亡细胞死亡,从而抑制微管生长,抑制癌细胞生长。剂量和用法:21d为一疗程,在疗程第1天和第8天在2~5min内静脉注射4mg/m2,肝损伤和中度肾损伤患者减低剂量;不应与其他药物或葡萄糖溶液混合给药。警告和注意事项:中性粒细胞减少,应监测血细胞计数并酌情调整剂量;外周神经病变;孕妇慎用,可危及胎儿;QT间期延长,充血性心衰患者、心动过缓患者、服用延长QT间期药物及先天性QT间期延长综合征患者慎用。最常见不良反应(发生率≥25%)是中性粒细胞减少、贫血、虚弱、疲劳、脱发、外周神经病变、恶心和便秘。特殊人群中的使用:哺乳期应停止用药或哺乳;轻中度肝肾损伤患者应降低初始剂量,尚未有关重度肝肾损伤患者用药剂量相关资料。2.3合成内酰胺头孢菌素类头孢洛林美国FDA于2010年10月29日批准ForestLaboratories和ForestLaboratories公司合作开发的头孢洛林(ceftarolinefosamil,Teflaro)注射液用于治疗社区获得性细菌性肺炎和并发性皮肤和皮肤结构感染。该药是一种新型β内酰胺头孢菌素类抗生素,对与皮肤和呼吸系统感染相关的需氧型和厌氧型革兰阳性菌和需氧型革兰阴性菌有效,同时对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌也有效。为了减少耐药细菌的发展和保持该药和其他抗生素的有效性,该药只应用于治疗已被证明或强烈怀疑是由细菌引起的感染。头孢洛林是一种半合成β内酰胺头孢菌素类广谱抗生素,其分子式为C22H21N8O8PS4·CH3CO2H·H2O,相对分子质量为762.75。作用机制:头孢洛林通过与关键性青霉素结合蛋白(PBP)结合而发挥抑菌活性,与PBP2a结合抑制金黄色葡萄球菌,与PBP2x结合抑制肺炎链球菌。剂量与用法:在18岁以上成人中使用,每12h在1h内静脉注射600mg,肾损伤患者需调整剂量。禁忌证:对头孢洛林或其他头孢菌素类药物过敏患者禁忌。警告和注意事项:过敏反应,曾报道有与该药相关的艰难梭菌相关性腹泻病例及溶血性贫血病例。最常见不良反应发生率>2%,包括腹泻、恶心和皮疹。2.4治疗与白术和代谢相关的疾病2.4.1glp-1和利拉鲁肽美国FDA和欧盟EMEA分别于2010年1月25日和2009年6月30日批准NovoNordiskA/S公司的利拉鲁肽(liraglutide,Victoza)注射液与饮食和运动及其他治疗糖尿病药物一起用于2型糖尿病患者,降低血糖水平。FDA不推荐该药单独用于饮食和运动未能有效控制血糖水平的糖尿病患者的初始治疗。利拉鲁肽为人胰高糖素样多肽1(GLP-1)受体激动剂,是GLP-1的类似物,与人天然GLP-1有97%的同源性,34位赖氨酸为精氨酸取代。分子式为C172H265N43O51,相对分子质量为3751.2。作用机制:利拉鲁肽作为新一代降血糖类药物,可根据体内葡萄糖水平的高低按需调节降糖激素的分泌,同时具有较佳的降糖效果和极低的低血糖风险,并能够降低体重,改善β细胞功能,降低血压和血脂,显示了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜力。利拉鲁肽为人GLP-1类似物,与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,与天然人GLP-1有97%同源性,具有天然GLP-1的活性,可激活GLP-1受体,增加细胞内cAMP水平,刺激胰岛素释放,进而降低血糖浓度。该药还可血糖依赖性降低胰高血糖素的释放,延迟胃排空。利拉鲁肽体内半衰期较天然GLP-1明显延长,静脉注射后血浆半衰期长达13h。剂量和用法:每日1次,用药时间不受用餐影响,可腹部、大腿或上臂皮下注射,初始剂量为每天0.6mg为期1周,一周后,剂量增加至1.2mg。如1.2mg剂量未有效控制血糖水平,剂量可增至1.8mg。禁忌证:对有髓样性甲状腺癌家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合征患者禁忌。警告和注意事项:动物使用曾出现甲状腺C细胞肿瘤,与人相关性未知;在临床试验中,该药使胰腺炎病例增加;与促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)同用可致低血糖症;可致大血管病变。最常见不良反应包括头痛、恶心、腹泻、抗利拉鲁肽抗体形成及免疫原性相关事件如荨麻疹。2.4.2关于热反应retestet美国FDA于2010年11月10日批准Theratechnologies公司的替莫瑞林(tesamorelin,Egrifta)注射液用于治疗HIV患者脂肪代谢障碍,这是一种脂肪在身体不同部位,特别是肝脏、胃及其他腹部器官增加和堆积的疾病,多与HIV感染多种抗逆转录病毒药物治疗相关。这也是FDA首次批准用于脂肪代谢障碍的药物。tesamorelin为人生长激素释放因子(GRF)类似物,是由44个氨基酸残基组成的人GRF序列,通过N端酪氨酸以酰胺键与3位有一双键的6碳脂肪酸相连而成,分子式为C221H366N72O67S·xCH3COOH(x≈7),相对分子质量(游离碱)为5135.9。作用机制:替莫瑞林与内源性GRF相似,体内活性也相近,可激活GRF受体。GRF也称为生长激素释放激素(GHRH),由下丘脑部、脑垂体神经分泌系统产生,是从正中隆起所分泌的多肽,它直接刺激腺性脑下垂体的生长激素(GH)分泌细胞抑制GH的分泌,具有代谢和分解脂肪的作用,可通过与各种靶细胞(包括软骨细胞、成骨细胞、肌细胞、肝细胞和脂肪细胞)上特异性受体相互作用而发挥其生理活性。剂量和用法:皮下注射,2mg,每日1次。禁忌证:垂体切除术患者、恶性疾病活动期患者、对该药和(或)甘露醇过敏患者及妊娠妇女禁用。警告和注意事项:可致恶性肿瘤;IGF-I升高;液体潴留,包括水肿、关节痛和腕管综合征;血糖不耐受;过敏反应,如皮疹和荨麻疹;注射部位反应等。急性危重病考虑停药。最常报道不良反应(>5%)包括关节痛、注射部位红斑和瘙痒、肢体疼痛、外周水肿和肌肉疼痛。2.4.3口服地诺孕素美国FDA于2010年5月6日批准BayerHealthCare制药公司的戊酸雌二醇酯/地诺孕素(Natazia)片用于生育期妇女口服避孕,禁用于35岁以上吸烟妇女,否则可引起严重心血管事件风险。地诺孕素分子式为C20H25NO2,相对分子质量为311.42。作用机制:Natazia是一种混合孕激素,同时具有天然和合成孕激素的药理学优点。地诺孕素有很高的孕激素活性,其口服半数有效剂量为0.11mg/kg。地诺孕素的内分泌药理学特性非常理想,它因仅结合于孕激素受体,故无雌激素、抗雌激素和雄激素活性,抗促性腺激素作用(抑制促卵泡激素和黄体激素的分泌)亦很弱。口服地诺孕素抑制正常行经妇女排卵的最低有效剂量仅1mg/d。地诺孕素抑制排卵的作用主要是通过其外周机制,如抑制预排卵和卵巢17β雌二醇峰等,而非影响促性腺激素分泌的中枢机制来实现。正常行经妇女在口服地诺孕素2mg/d期间,血清黄体酮被降至不排卵水平,但血清促卵泡激素和黄体激素水平影响不大。其他可能机制包括使宫颈黏膜变化从而抑制精子穿透,降低受精率。剂量和用法:每天在相同时间口服1片,须按照包装上指导顺序服用,不应跳过或延后超过12h服药。禁忌证:高危动脉或静脉血栓患者、未诊断的异常生殖器出血患者、乳腺癌及其他雌激素或孕激素敏感癌症患者、肝脏肿瘤或恶性疾病患者妊娠妇女禁用。在临床试验中对该药的最常见不良反应(≥2%)是头痛、子宫不规则出血、乳腺胀痛、恶心、呕吐、痤疮和体重增加。药物相互作用:强CYP3A4诱导剂(如卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草)可能降低该药避孕效果。2.4.4紧急逃避流程美国FDA和欧盟EMEA分别于2010年8月13日和2009年5月15日批准法国HRAPharma公司的事后紧急口服避孕药乌利司他(ulipristalacetate,Ella)片,用于紧急避孕而不可作为常规避孕手段。乌利司他是一种合成孕酮激动剂/拮抗剂,可抑制或延迟排卵。乌利司他是一种白色至黄色结晶粉末,相对分子质量为475.6,分子式为C30H37NO4。剂量和用法:无保护性交后或避孕失败后120h(5d)内口服一片。已知或怀疑妊娠妇女禁用。在临床试验中最常见不良反应(≥5%)为头痛、腹痛、恶心、痛经、疲劳和眩晕。药物相互作用:CYP3A4诱导剂可降低该药的有效性。2.5治疗神经疾病和药物2.5.1材料1-磷酸-6-丁醇的配制美国FDA和欧盟EMEA分别于2010年9月22日和2010年4月3日批准诺华公司的芬戈莫德(fingolimod,Gilenya)作为孤儿药物用于多发性硬化症(MS)治疗。芬戈莫德盐酸盐是一种易溶于水和乙醇的白色粉末,相对分子质量为343.93,分子式为C19H33NO2·HCl。作用机制:芬戈莫德可被神经鞘氨醇激酶代谢为活性代谢物磷酸芬戈莫德。磷酸芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂,与神经鞘氨醇1-磷酸受体1、3、4和5可高亲和力结合,阻断淋巴细胞从淋巴结出入,降低外周血液中淋巴细胞计数。但目前芬戈莫德在多发性硬化症中发挥治疗效应的机制未知,可能与减少淋巴细胞进入中枢神经系统相关。剂量和用法:推荐剂量为口服0.5mg,每日1次。最常见不良反应(≥10%)包括头痛、流感、腹泻、背部疼痛、肝转氨酶升高和咳嗽。2.5.2使用cyp3a4抑制剂美国FDA于2010年10月28日批准Sunovion制药公司的鲁拉西酮(lurasidoneHCl,Latuda)片用于治疗成人精神分裂症。其分子式为C28H36N4O2S·HCl,相对分子质量为529.14。黑框警告:老年痴呆患者使用该药可增加死亡风险。剂量和用法:推荐初始剂量为40mg每日1次,最大推荐剂量为80mg每日1次。该药应与食物同服。禁忌证:对该药或制剂中其他成分过敏患者禁忌;严禁与强CYP3A4抑制剂如酮康唑和诱导剂如利福平同用。警告和注意事项:脑血管不良反应,可增加中风风险;神经阻滞剂恶性综合征;迟发性运动障碍;代谢变化;高血糖血症和糖尿病;血脂异常;体重增加;高催乳素血症;白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症;直立性低血压和昏厥;癫痫发作;潜在认知和运动功能障碍;自杀。用药过程中应密切关注这些事件的发生。该药常见不良反应(≥5%)包括嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森病和焦虑。3新伤口3.1神经系统疾病的治疗3.1.1胶原酶aux-美国FDA于2010年2月3日批准BioSpecificsTechnologies公司的溶组织梭菌胶原酶(Clostridiumhistolyticumcollagenase,Xiaflex)用于治疗掌肌膜挛缩症,即杜普伊特伦挛缩症(Dupuytren′scontracture)。Xiaflex由质量比固定的胶原酶AUX-Ⅰ和胶原酶AUX-Ⅱ两种微生物胶原酶组成,从溶组织梭菌(Clostridiumhistolyticumbacteria)发酵液中分离和和提纯制得。胶原酶AUX-Ⅰ是一个由约1000个已知氨基酸按序列组成的单链多肽,相对分子质量为1.14×105,属于Ⅰ类溶组织梭菌胶原酶;胶原酶AUX-Ⅱ是一个由约1000个氨基酸序列组成的单链多肽,相对分子质量为1.13×105,属于Ⅱ类溶组织梭菌胶原酶。作用机制:胶原酶是一种蛋白酶,在生理条件下可将胶原水解成天然的三级螺旋构象,导致沉积胶原溶解。该药注射至主要由胶原组成的病变条索后可导致条索中的胶原溶解。药物中AUX-Ⅰ和AUX-Ⅱ两种胶原酶具有协同作用。剂量和用法:只能用包装中配备的专用稀释液稀释,必须由专业医疗人员给药,每次在病变掌指关节或近指间关节注射0.58mg。警告和注意事项:避免将该药注射进入肌腱、神经、血管或手的其他含胶原组织结构中,否则可致永久损伤,如肌腱断裂或韧带损伤;过敏反应;凝血异常患者慎用,包括用药7d内已接受除低剂量阿司匹林以外的抗凝药物患者。该药最常见不良反应是外周水肿(如注射手肿胀)、挫伤、注射部位反应、注射部位出血和注射肢体疼痛。3.1.2srap集体分子活性原激活剂美国FDA于2010年8月2日批准Merz制药公司的incobotulinumtoxinA(Xeomin)用于成人颈部肌张力失常和既往用onabotulinumtoxinA(Botox)治疗过的成人眼睑痉挛。该药的活性组分是肉毒毒素类型A,由Hallstrain肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridiumbotulinum)血清型A株发酵产生,相对分子质量约为1.5×105。作用机制:该药可抑制外周胆碱神经末梢释放乙酰胆碱,从而阻断在神经肌肉接合处胆碱能的传导。神经毒素首先与神经末梢结合,然后内化进入神经末梢,随之分子的轻链部分进入神经末梢胞液,最后由SNAP25酶裂解。SNAP25是乙酰胆碱释放所必需的突触前靶蛋白。脉冲传输由新神经末梢形成而重建。黑框警告:具有肉毒毒素类效应,肉毒毒素向远端传播可致吞咽和呼吸困难,甚至危及生命;可致痉挛症状,儿童患者中的风险最大。剂量和用法:肌肉注射,最佳剂量和肌肉注射部位由个体而定。颈部肌张力失常患者,总推荐剂量是120U;眼睑痉挛患者,用药剂量、数量和注射位置应根据既往给予Botox而定,既往Botox剂量未知时推荐初始剂量是1.25~2.5U。警告和注意事项:该药效力单位不能与其他肉毒毒素制品互换;注意肉毒素毒性效应的播散。药物相互作用:与氨基糖苷类抗生素、大观霉素、干扰肌肉神经传导药物或肌肉松弛剂同用,可加强该药的药效。该药最常见不良反应,颈部肌张力失常患者是吞咽困难、颈痛、肌肉软弱、注射部位疼痛和肌肉骨骼痛;眼睑痉挛患者是眼睑下垂、眼部干涩、口干、腹泻、头痛、视觉障碍、呼吸困难、鼻咽炎和呼吸道感染。3.2治疗遗产疾病3.2.1葡糖脑苷脂酶美国FDA和欧盟EMEA分别于2010年2月26日和2010年8月26日经优先审批程序批准Shire公司的维拉苷酶α注射液(velaglucerasealfa,Vpriv)作为长期有效的酶替代疗法用于戈谢病的治疗。戈谢病是一种基因突变所致遗传性疾病,患者体内不能产生足够的葡萄糖脑苷脂酶,使有害的脂肪在肝脏、脾脏、骨骼、骨髓和神经系统累积,妨碍细胞和器官的正常功能,或导致患者疼痛、疲劳、黄疸、骨损伤、贫血甚至死亡。另外一种可替代治疗药物是伊米苷酶(imiglucerase,Cerezyme),为短期治疗药物。维拉苷酶α是通过一株人成纤维细胞受基因激活技术生成,为含497个氨基酸残基的糖蛋白,相对分子质量约6.3×104,氨基酸序列与天然人葡糖脑苷酯酶相同。维拉苷酶α含5个潜在的N连接糖基化位点,其中4个为多聚糖占据,其中主要是高甘露糖型N连接多聚糖链,可被戈谢病中累积葡糖脑苷酯酶的巨噬细胞表面的甘露糖受体特异性识别并内化,可催化溶酶体中糖脂类葡糖脑苷脂水解成葡萄糖和神经酰胺。作用机制:戈谢病是一种GBA基因突变引起的常染色体隐性遗传病,导致体内溶酶体酶β葡糖脑苷脂酶的缺乏。葡糖脑苷脂酶可催化神经鞘脂质葡糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。该酶的缺乏主要引起巨噬细胞溶酶体隔室内葡糖脑苷脂的蓄积,产生泡沫细胞或“戈谢细胞”。该病的临床特点是在肝脏、脾脏、骨髓和其他器官中戈谢细胞大量积蓄,导致器官肿大、贫血和血小板减少。维拉苷酶α可催化葡糖脑苷脂的水解,减低葡糖脑苷脂的蓄积量。剂量和用法:静脉输注,每周60U/kg,60min内输完,当前正接受伊米苷酶治疗的患者可转用该药,剂量相同。警告和注意事项:过敏反应和输注相关反应。最常见不良反应是输注相关反应,其他常见不良反应是头痛、眩晕、腹痛、恶心、背部疼痛、关节痛、上呼吸道感染、疲乏、虚弱和发热。3.2.2-pi抑制剂美国FDA于2010年7月1日批准Kamada制药公司的α1人蛋白酶抑制剂注射液Glassia用于因先天性α1蛋白酶抑制剂(PI)缺乏而引起的成人肺气肿病的慢性治疗和维持治疗。Glassia是一种灭病毒灭菌人α1蛋白酶抑制剂(α1-PI),也被称为α1抗胰蛋白酶。α1-PI缺乏症是一种慢性常染色体共显性遗传性疾病,其临床特征为血液中和肺部α1-PI水平较低,吸烟是这类患者疾病发展成肺气肿的主要风险因素。由于并非所有α1-PI缺乏症都会发展成肺气肿,人α1-蛋白酶抑制剂补充治疗仅适用于有明显肺气肿病症的重度α1-PI缺乏症患者。剂量和用法:静脉输注,60mg/kg每周1次,输注速率不应超过0.04ml/(kg·min)。禁忌证:具有抗IgA抗体的IgA缺乏患者及对该药中任何成分过敏的患者禁忌。在临床研究中最常见产品相关不良反应(>3%)是头痛和眩晕。3.2.3性神经肌肉病美国FDA和欧盟EMEA分别于2010年5月24日和2006年3月29日批准Genzyme公司的酸性葡萄糖苷酶α(α-alglucosidase,Lumizyme)用于治疗8岁以上儿童及成人庞贝病(Pompe病,即2型糖原贮积症)。庞贝病是一种罕见的、常染色体隐性遗传的进行性神经肌肉病,原因在于患者体内缺乏酸性葡萄糖苷酶α,进而主要导致骨骼肌与呼吸肌中糖原沉积。晚发型庞贝病的特征是肢带型肌病和呼吸功能不全,通常会导致患者最终死亡。酸性葡萄糖苷酶α为一种酸性α葡萄糖苷酶与碳水化合物的结合物,分子中糖蛋白多肽链相对分子质量为99377,包括碳水化合物在内总相对分子质量约为1.09×105。作用机制:该药可提供外源性酸性α葡萄糖苷酶,分子与细胞表面甘乳糖-6-磷酸受体结合后内化并转运入溶酶体,在溶酶体内水解断裂,释放出酸性α葡萄糖苷酶。黑框警告:曾观察到危及生命的过敏反应。剂量和用法:推荐剂量是20mg/kg体重,每2周给药1次,静脉输注。警告和注意事项:应密切关注过敏反应以及严重皮肤和全身免疫系统反应。在临床研究中报道的最常见不良反应(≥5%)包括过敏反应、荨麻疹、腹泻、呕吐、呼吸困难、瘙痒、皮疹/红斑、咽喉部疼痛、颈部疼痛、听觉迟钝、面部潮红、足部潮热、肢体疼痛、跌倒和胸部不适。3.3治疗性皮炎的药物3.3.1免疫组化治疗美国FDA于2010年3月4日批准CSLBehring公司的人免疫球蛋白Hizentra用于治疗原发性免疫缺陷(PI)。原发性免疫缺陷症通常由遗传引起,导致免疫系统全部或部分发生故障,从而使患者无法对抗日常细菌所引起的感染。Hizentra是美国FDA批准的首个浓度在20%的皮下注射用免疫球蛋白,通过天然氨基酸——L脯氨酸维持其稳定性,使Hizentra能在室温下(高达25°C)储存,而无需冷藏;采用便携式泵可自行皮下给药,方便使用。作用机制:作为每周一次免疫球蛋白的替代疗法,Hizentra通过维持体内稳定且正常的免疫球蛋白水平来保护机体免受感染,有助于治疗PI患者现有或慢性感染,并防止新感染。任何一种类型的原发性免疫缺陷病都不能依赖单一的治疗方案,但输注免疫球蛋白可以帮助近3/4的原发性免疫缺陷患者补充其免疫系统的缺陷。剂量和用法:仅为皮下注射,严禁注入血管;每周初始剂量(克)=(1.53×既往人免疫球蛋白剂量)/人免疫球蛋白给予周数;最大输注速率不应超过50ml/h。禁忌证:对人免疫球蛋白或该药中任何成分过敏患者、血脯氨酸过多症患者以及有抗IgA抗体的IgA缺乏患者禁忌。对曾静脉注射免疫球蛋白治疗患者应进行监测,因其可能与Hizentra发生反应,包括肾功能不全或衰竭、血栓性事件、无菌性脑膜炎综合征、溶血和输血相关性急性肺损伤。与药物相关的最常见不良反应(≥5%)包括注射部位局部反应、头痛、呕吐、疼痛及乏力。3.3.2介素6的联合应用美国FDA和欧盟EMEA分别于2010年1月8日和2009年1月16日批准Genentech公司的妥西珠单抗(tocilizumab,Actemra)用于对一种以上药物治疗反应不佳的成人中重度活动性类风湿性关节炎。这是首个批准用于风湿性关节炎治疗的抑制白细胞介素6的单克隆抗体,可以单药或与甲氨蝶呤及其他抗类风湿药物联用。妥西珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白IgG1抗白细胞介素6受体的单克隆抗体,有典型的H2L2多肽结构,每条轻链和重链分别由214和448个氨基酸残基组成,四条多肽链通过分子内和分子间二硫键相连,相对分子质量约为1.48×105。黑框警告:接受该单抗患者中曾发生包括细菌、真菌、病毒和其他机会性感染在内的重度感染以致住院或死亡的病例。剂量和用法:成人推荐剂量为每4周一疗程,推荐起始量是4mg/kg,根据临床反应增至8mg/kg。中性粒细胞绝对计数低于2000/mm3、血小板计数低于100000/mm3,以及ALT(AST)高于正常值上限1.5倍患者不应使用该药;每次输注剂量不应超过800mg,0.9%氯化钠稀释,1h内单次静脉滴注。最常见不良反应包括上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、高血压、ALT升高。3.4治疗代谢性疾病3.4.1聚乙二醇及尿酸酶ccd美国FDA于2010年9月14日批准Savient制药公司的聚乙二醇重组尿酸酶(pegloticase,Krystexxa)注射液用于治疗常规治疗难治性成人慢性痛风,不推荐用于无症状高尿酸血症的治疗。该药是一种聚乙二醇化尿酸特异性酶,尿酸酶通过单甲醚共价键与聚乙二醇结合,聚乙二醇相对分子质量为1×104,尿酸酶cDNA根据哺乳动物序列编码,每个尿酸酶亚单位相对分子质量约为3.4×104。聚乙二醇重组尿酸酶平均相对分子质量约为5.4×105。作用机制:该药是一种尿酸特异性酶,可催化尿酸氧化为尿囊素,从而降低血清尿酸水平发挥其治疗作用。尿囊素是一种惰性和水溶性嘌呤代谢物,易于消除,主要消除方式为经肾排泄。剂量和用法:成人患者静脉输注8mg,每两周1次。禁忌证:对6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者禁忌,可增加溶血症及高铁血红蛋白症的风险。警告和注意事项:应密切关注过敏反应、输注反应、痛风发作及充血性心力衰竭事件。黑框警告:应密切关注过敏反应和输注反应,用药前患者应先给予抗组胺类和皮质激素类药物,输注前监测血清尿酸水平,如水平增加高于10mg/L应考虑停止治疗。该药最常见不良反应(>5%)包括痛风发作、输注反应、恶心、挫伤或瘀癍、鼻咽炎、便秘、胸痛、过敏反应和呕吐。3.4.2rang-pc-msf和双重身份证美国FDA和欧盟CHMP分别于2010年6月1日和2009年12月17日批准Amgen公司的狄诺单抗(denosumab,Prolia)注射液用于治疗有高危骨折风险的绝经后妇女骨质疏松。狄诺单抗是一种人IgG2单克隆抗体,对人核因子κB配体受体或激活因子(RANKL)有高度亲和力和特异性,是第一个和唯一获批的特异性靶向RANK的药物。其相对分子质量约为1.47×105,通过遗传工程在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中生产制备,为灭毒、无防腐剂、透明的无色至淡黄色溶液。Amgen公司的Xgeva与Prolia成分相同,均为狄诺单抗,生产用遗传工程细胞株、分子量、专有名和溶液外观性状完全相同,在美国FDA的生物制品注册号均为BLA125320,因此也可认为是扩增新适应证。但是配方组分有细微不同,装量分别为120mg和60mg,且两产品适应证、剂量规格、注意事项和不良反应不同,FDA分别批准各自的说明书。作用机制:狄诺单抗可靶向RANKL并与之结合,抑制破骨细胞的形成、功能和存活,进而抑制破骨细胞对骨的再吸收。剂量和用法:应由专业人员给药,可在上臂、上大腿、或腹部皮下注射,每周60mg,同时患者应每天服用钙剂1000mg和至少400IU的维生素D。禁忌证:该药对低钙血症患者禁忌。警告和注意事项:就密切关注低钙血症;有可能发生严重感染、皮肤反应(如皮炎、皮疹、和湿疹)及颚骨坏死事件。该药最常见不良反应(>5%)包括背部疼痛、肢体疼痛、高胆固醇血症、肌肉骨骼疼痛和膀胱炎。在临床试验中曾报道胰腺